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P R A X I S E R F A H R U N G S B E R I C H T
Wirksamkeit und Verträglichkeit desKombinationspräparats Avandamet®(Metformin/Rosiglitazon) Ein Praxiserfahrungsbericht über die Therapie von 390 Patientenmit Typ-2-Diabetes YAN LACHAT1, ISABELLA JÄGER 2, DANIEL BERGER1,
Patienten teil, deren Blutzuckerkontrolle OLIVIER A .R . THOMET1, MEINRAD GOOD3
unter einer Monotherapie mit Metformin oder Einleitung
Laut Schätzungen der WHO leiden 180 Millionen Menschen
einer Kombinationstherapie mit Rosiglitazon weltweit an Diabetes mellitus, 90 Prozent von diesen an Typ-2- Diabetes (1, 2). Die Kosten, die den Gesundheitssystemen durch diese progressive Erkrankung entstehen, sind immens (3). Der grösste Anteil der Kosten entsteht durch Krankenhausauf- Darreichungsformen unzureichend war. Durch enthalte aufgrund von schwerwiegenden diabetesbedingten Komplikationen (4). Dazu zählen mikrovaskuläre (Neuro- pathie, Nephropathie, Retinopathie) und makrovaskuläre (koronare Herzerkrankungen, zerebrovaskuläre Erkrankungen, parat Metformin/Rosiglitazon (Avandamet®) periphere Arterienerkrankungen) Komplikationen. Grosse Interventionsstudien haben belegt, dass eine intensive und konnte der HbA1C-Wert bei Typ-2-Diabetikern umfassende Diabetestherapie mit konsequenter Schulung des Patienten das Auftreten sowohl von makro- als auch mikro- durchschnittlich um 1,2 Prozentpunkte ge- vaskulären Komplikationen bei Diabetes Typ 1 und Typ 2 ver- ringern kann (5, 6). Heute stehen verschiedene diätetische und senkt werden. Die Therapie wurde gut vertra- therapeutische Massnahmen zur Verfügung (7).
Die Umstellung der Lebensgewohnheiten stellt einen Grund- gen und sowohl die Lebensqualität als auch pfeiler der Therapie dar. Ausreichende körperliche Bewegung und eine angepasste Ernährung – mit dem Ziel der Körper- die Compliance verbesserten sich gegenüber gewichtsreduktion – stellen grundsätzlich eine der wirk- samsten Massnahmen der Patientenführung dar. Leider sind der vorherigen Behandlung. Die Ergebnisse diese jedoch in der Praxis bei vielen Patienten oftmals nicht durchführbar oder führen individuell aufgrund mangelnder wurden in einer Praxisbeobachtung über einen Compliance nicht zum Erfolg. Daher wird meistens frühzeitig eine Monotherapie mit Metformin eingeleitet. In einer Unter- Zeitraum von neun Monaten bei niedergelas- suchung über die Wirksamkeit unterschiedlicher Antidiabetika zeigte sich, dass die Monotherapien bei zwei- bis dreimal mehr senen Ärztinnen und Ärzten in der Schweiz Patienten zu einer Absenkung des HbA1C-Werts unter 7 Prozentführte als Diät allein. Allerdings war durch die progressive Ver- schlechterung der Diabeteskontrolle eine Monotherapie bei 50 Prozent der Patienten nach drei Jahren und bei nur 25 Pro- zent der Patienten nach neun Jahren noch ausreichend (8).
Daher sind oft Kombinationstherapien erforderlich (9, 10), 1 GlaxoSmithKline AG, Talstrasse 3–5, 3053 Münchenbuchsee2 wobei die Wirkstoffe als getrennte Darreichungsformen oder PFC Pharma Focus AG, Chriesbaumstrasse 2, 8604 Volketswil 3 Target BioScience AG, Weingartenstrasse 11, 8803 Rüschlikon als Kombinationspräparat verabreicht werden können.
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zon verbessert die Blutzuckerkontrolle vorwiegend durch eine Erhöhung der Insulinempfindlichkeit, dies vor allem in Muskel- und in Fettgewebezellen. Im Muskel steigert Rosiglitazon die Demografie und anamnestische Angaben vor
Beginn der Praxiserfahrung (n = 390)
Glukoseaufnahme und -verwertung. Metformin hemmt haupt- sächlich die Glukoneogenese in der Leber.
Methodik
Zwischen Februar 2005 und März 2007 wurden bei 80 nieder- gelassenen Ärzten in der Schweiz die Wirksamkeit und Ver- träglichkeit von Avandamet® in der täglichen Praxis über neun An dieser Praxisbeobachtung nahmen erwachsene Patientin- nen und Patienten mit Typ-2-Diabetes teil, deren Blutzucker- spiegel mit einer Monotherapie mit Metformin oder einer Kom- binationstherapie mit Rosiglitazon (Avandia®) und Metformin in getrennten Darreichungsformen nicht zufriedenstellend ein- gestellt werden konnte (HbA1C > 7%).
Definitionsgemäss liegt einer Praxisbeobachtung kein vorge- Ziel war es, Daten zur Wirksamkeit und Verträglichkeit von Avandamet® im Rahmen der routinemässigen ärztlichen Be- handlung zu erheben. Zusätzlich wurde der Einfluss der The- rapie auf die Lebensqualität und die Compliance (Therapie- treue) der Patienten erfragt. Der behandelnde Arzt motivierte auch die Patienten durch begleitende Massnahmen, wie körper- liche Aktivität und gesunde Ernährung, zur Gewichtsreduktion.
Die Analyse des HbA1C-Werts und der Nüchtern-Plasmaglukose (NPG) erfolgte in der Praxis beziehungsweise in den von den Ärzten bestimmten medizinischen Labors. Zur Erfassung der Wirksamkeit wurden die HbA1C-Werte, die NPG und der Body- Mass-Index (BMI) an vier praxisrelevanten Zeitpunkten T0 (Ba- Metformin plus Sulfonylharnstoff plus Glitazon siswert), T1 (nach ca. 3 Monaten), T2 (nach ca. 6 Monaten) und T3 (nach ca. 9 Monaten) erfasst. Die Zeitfenster für die Daten- analyse wurden aufgrund der beobachteten Zeitpunkte folgen- dermassen definiert: T1: 5 bis 20 Wochen, T2: 15 bis 34 Wochen,T 3: 26 bis 50 Wochen. Neben der deskriptiven Auswertung wurden Unterschiede der HbA1C-, der NPG- und BMI-Reduktion der unterschiedlichen Behandlungsgruppen auch explorativ Resultate
Patienten und Therapie
Die demografischen Daten sowie die Basiswerte der während der Praxisbeobachtung erfassten Patienten sind in Tabelle 1 zusammengefasst. Insgesamt nahmen 390 Patienten im Alter zwischen 31 und 85 (Mittelwert 61,5 Jahre) an der Unter- suchung teil. Der Anteil der Männer lag bei 63,5 Prozent, der der Frauen bei 36,5 Prozent. Anamnestisch lag der Diabetes Das Kombinationspräparat Avandamet®, bestehend aus den bereits seit durchschnittlich sieben Jahren vor.
beiden Wirkstoffen Metformin und Rosiglitazon, wurde im Au- Der grösste Anteil der Patienten erhielt bisher Metformin als gust 2005 in der Schweiz zugelassen. Avandamet® ist indiziert Monotherapie (28%), gefolgt von der Kombinationstherapie zur Behandlung von Patienten mit Typ-2-Diabetes, wenn eine Metformin plus Sulfonylharnstoff (19%). 10 Prozent der Pa- Monotherapie mit Metformin nicht zu einer ausreichenden tienten wurde mit Metformin plus Glitazon therapiert. Eine Tri- Blutzuckerkontrolle führt, oder als Ersatz von Rosiglitazon und peltherapie mit Metformin plus Sulfonylharnstoff plus Glitazon Metformin in getrennten Darreichungsformen (11). Rosiglita- W I R K S A M K E I T U N D V E R T R Ä G L I C H K E I T D E S K O M B I N A T I O N S P R Ä P A R A T S A V A N D A M E T
Tabelle 2: Mittelwerte von HbA1C, NPG und BMI bei Beginn (T0), nach 3 Monaten (T1),
nach 6 Monaten (T2) und nach 9 Monaten (T3)
Metformin plus Sulfonylharnstoff plus Glitazon ** Min./Median/Max.: 15/26/34 Wochen*** Min./Median/Max.: 26/38/50 Wochen 1 Statistische Signifikanz im Vergleich zu Metformin plus Sulfonylharnstoff p < 0,0001; statistische Signifikanz im Vergleich zu Metformin p = 0,025 2 Statistische Signifikanz im Vergleich zu Metformin plus Sulfonylharnstoff p = 0,0006; statistische Signifikanz im Vergleich zu Metformin p = 0,01 Der mittlere Ausgangswert des HbA1C lag bei 8,0 Prozent, der Verlauf des HbA1C, der Nüchtern-Plasmaglukose und des
der NPG bei 9,1 mmol/l und der des BMI bei 30,7 kg/m2. Pa- Body-Mass-Index
tienten, die vor dem Beobachtungszeitraum mit Metformin plus Die HbA1C-Werte, die NPG und der BMI wurden über neun Mo- Glitazon behandelt wurden, hatten einen statistisch signifikant nate verfolgt, wobei die Werte ungefähr alle drei Monate be- tieferen HbA1C- und NPG-Ausgangswert (HbA1C: 7,4%; NPG: stimmt wurden (Tabelle 2, Abbildung 1). Der mittlere HbA1C- 7,8 mmol/l) im Vergleich zu den Ausgangswerten der mit Met- Ausgangswert von 8,0 Prozent reduzierte sich nach drei Monaten formin plus Sulfonylharnstoff (HbA1C: 8,4%, p < 0,0001; NPG: auf 7,4 Prozent, nach sechs Monaten auf 7,0 Prozent und nach 9,4 mmol/l, p = 0,0006) oder Metformin (HbA1C: 7,9%, neun Monaten auf 6,8 Prozent. Das entspricht einer Verringerung p = 0,025; NPG: 8,9 mmol/l, p = 0,01) behandelten Patienten.
des HbA1C-Werts um 1,2 Prozent innerhalb von neun Monaten.
Bezüglich des BMI wurden keine statistisch signifikanten Wie aus Abbildung 1 ersichtlich, wurde die stärkste Absenkung Unterschiede zwischen den einzelnen Gruppen festgestellt des HbA1C-Werts (-1,5%) in dem ursprünglich mit Metformin plus Sulfonylharnstoff behandelten Patientenkollektiv gemessen.
Neben der medikamentösen Therapie gaben 45,6 Prozent der Zusätzlich zum HbA1C-Wert wurde auch die NPG zeitlich verfolgt.
Patienten an, sich körperlich zu betätigen, und 61,3 Prozent der Der NPG-Verlauf über den Beobachtungszeitraum entsprach weit- Patienten, sich an eine Diät zu halten.
gehend dem HbA1C-Profil. Der NPG-Wert verringerte sich von In der Mehrzahl der Fälle (86,9%) wurde die aktuelle Therapie 9,1 mmol/l (T0) auf 7,9 mmol/l nach drei Monaten, auf 7,3 mmol/l aufgrund einer ungenügenden Kontrolle des Blutzuckerspiegels nach sechs Monaten und auf 7,1 mmol/l nach neun Monaten. umgestellt. 17,4 Prozent gaben eine ungenügende Compliance Während der neunmonatigen Therapie verringerte sich der und 4,6 Prozent eine schlechte Verträglichkeit der momentanen durchschnittliche Ausgangs-BMI von 30,7 kg/m2 im Mittel um Antidiabetikabehandlung als Gründe an.
0,7 kg/m2. In der Gruppe, die vor dem Beobachtungszeitraum mit Metformin plus Glitazon behandelt wurde, war die BMI- Reduktion mit 1,2 kg/m2 am grössten (Abbildung 2). P R A X I S E R F A H R U N G S B E R I C H T
baren Patienten nahmen die Tabletten gemäss der Verschrei- bung ein und bei 324 von 336 (96%) Patienten würde der Arzt Die Verträglichkeit von Avandamet® wurde von den Ärzten bei 210 Patienten als «besser», bei 148 Patienten als «unverändert» und bei 9 Patienten als «schlechter» im Vergleich zu früheren Antidiabetikatherapien bewertet. Die Lebensqualität verbes- serte sich unter der Avandamet®-Therapie bei 231 Patienten.
Bei 120 Patienten wurde keine Veränderung festgestellt und bei 4 Patienten wurde die Lebensqualität vom behandelnden Arzt Abbildung 1: Verlauf des HbA1c aufgrund der vorherigen Therapie(◊ Metformin [n = 108–100]; ■ Metformin plus Sulfonylharnstoff Sicherheit und unerwünschte Arzneimittelwirkungen
[n = 70–62]; Δ Metformin plus Glitazon [n = 39–31]; x Metformin Insgesamt wurden in den Fragebögen bei 23 Patienten 31 uner- plus Sulfonylharnstoff plus Glitazon [n = 29–27]) Im Fragebogen hatten die Ärzte die Möglichkeit, die uner- wünschten Arzneimittelwirkungen in Kausalzusammenhang mit der Verabreichung von Avandamet® zu bringen. 25 uner- wünschte Ereignisse bei 17 Patienten, die während der gesam- ten Beobachtungszeit gemeldet wurden, wurden von den Ärz- ten mit der Behandlung von Avandamet® in Verbindung ge- bracht (Tabelle 3). Am häufigsten traten Diarrhö (n = 4), Nausea (n = 3) und Ödeme (n = 3) auf. Jeweils zwei Fall- berichte liegen über Gewichtszunahme, Erbrechen, Schwindel und Blähungen vor. Abdominale Schmerzen, Anämie, Bein- schwere, Kopfschmerzen, Appetitlosigkeit, Hepatitis und Dys- Abbildung 2: Reduktion des BMI gemäss vorgängiger Therapie Anzahl gemeldeter unerwünschter Arznei-
(Differenz Schlusswerte T3 vs. Basiswerte T0) mittelwirkungen bei insgesamt 23 Patienten
Met: Metformin, SU: Sulfonylharnstoff, Gli: Glitazon* effektive Datensätze Zusätzlich wurde in diesem Praxiserfahrungsbericht auch der Einfluss der Diabetesdauer auf die HbA1C-Reduktion unter- sucht. Die Auswertung der vorliegenden Daten zeigt, dass die Absenkung des HbA1C-Werts unabhängig von der Erkran- Lebensqualität, Compliance und Verträglichkeit
Während des Praxiserfahrungsberichts verbesserte sich die Blutzuckerkontrolle bei 79 Prozent der Patienten, was mög- licherweise auf die einfachere Einnahme des Kombinations- präparats zurückzuführen ist. So ergab die Auswertung der qualitativen Beurteilung der behandelnden Ärzte bezüglich der Einnahme von Avandamet® folgendes Bild: Bei 112 Patienten wurde die Einnahme als «viel einfacher» (31% der Patienten), bei 120 Patienten als «einfacher» (33% der Patienten) und bei 124 Patienten als «unverändert» (34% der Patienten) gegenüber früherer Antidiabetikatherapien eingestuft. Von 10 Patienten liegen keine Angaben vor und bei 6 Patienten wurde die Ein- * Unerwünschte Arzneimittelwirkungen, die von den Ärzten nicht mit der Behandlung von Avandamet in Verbindung gebracht wurden.
Die Therapietreue (Compliance) wurde bei 196 Patienten (54%) als «verbessert» bewertet. 350 von 359 (97%) auswert- W I R K S A M K E I T U N D V E R T R Ä G L I C H K E I T D E S K O M B I N A T I O N S P R Ä P A R A T S A V A N D A M E T
Analyse wurden die Daten von Patienten, die mit der fixen D i e w i c ht i g s t e n E rg e b n i ss e
Kombination Metformin/Rosiglitatzon behandelt wurden, mit den Daten von Patienten, die die beiden Wirkstoffe in getrenn- ten Darreichungsformen einnahmen, verglichen. Die Therapie- ■ Die 390 Typ-2-Diabetiker, die in dieser Praxisbeobachtung treue war bei Patienten, denen die fixe Kombination verordnet erfasst wurden, wiesen einen mittleren HbA1c-Ausgangswert von8,0 Prozent auf. worden war, statistisch signifikant besser (12). Eine weitere re- trospektive Kohortenstudie konnte zudem zeigen, dass die The- ■ Unter der Kombinationstherapie Metformin/Rosiglitazon (Avan- rapietreue besser ist, wenn nur eine Tablette pro Tag einge- damet®) reduzierte sich der HbA1c-Wert um durchschnittlich1,2 Prozentpunkte, wodurch eine verbesserte Blutzuckerkontrolle nommen werden soll. Je mehr Tabletten pro Tag einzunehmen erreicht wurde. Die Dauer der Diabeteserkrankung hatte keinen sind, umso schlechter die Compliance (13).
Im Einklang mit den Ergebnissen aus kontrollierten klinischen Studien konnte in diesem Praxiserfahrungsbericht Folgendes ■ Die mittlere Nüchtern-Plasmaglukose ging von 9,1 mmol/l zu gezeigt werden: Bei Patienten, die trotz der bisherigen Therapie mit oralen Antidiabetika erhöhte HbA1C-Werte aufweisen, ■ Der mittlere Body-Mass-Index aller Patienten verringerte sich um konnte der HbA1C-Wert mit dem fixen KombinationspräparatMetformin/Rosiglitazon auf den empfohlenen Behandlungs- ■ Die Einnahme von Avandamet® wurde von den behandelnden Ärzten bei 64% der Patienten als «einfacher» oder «viel einfacher» zielwert gesenkt werden. Avandamet® hat sich somit als wirk- gegenüber der vorherigen Behandlung beurteilt.
same, gut verträgliche und einfach einzunehmende Behand- ■ Die Ärzte stuften die Verträglichkeit von Avandamet® bei 57% der Patienten als «besser» gegenüber der vorherigen Therapie ein. Die Lebensqualität verbesserte sich unter der Avandamet®- 1. WHO (World Health Organization): Diabetes. Fact sheet No 312, September 2006, www.who.int/mediacentre/factsheets/fs312.
■ Im Vergleich zur vorgängigen Antidiabetikabehandlung wurde 2. Chefärztevereinigung der Schweizerischen Gesellschaft für Innere Medizin. Empfehlungen für die strukturierte Diabetikerschulung in Spitälern. Schweizerische Ärztezeitung (2002), 83 die Therapietreue (Compliance) bei 54% der Patienten als «ver- 3. Schmitt-Koopmann I. et al.: Direct medical costs of type 2 diabetes and its complications in ■ Während der gesamten Beobachtungszeit wurden bei 23 Patien- Switzerland. Eur J Public Health (2004), 14: 3–9.
ten 31 unerwünschte Arzneimittelwirkungen beobachtet. 4. Williams R.: Medical and economic case for prevention of type 2 diabetes and cardiovascu- lar disease. Eur Heart J Suppl (2005), 7 (Suppl D): D14–D17.
5. DCCT (The Diabetes Control and Complications Trial) Research Group. The effect of intensive treatment of diabetes on the development and progression of long-term complications in pnoe wurden jeweils einmal gemeldet. Bei sechs unerwünsch- insulin-dependent diabetes mellitus. N Engl J Med (1993), 329 (14): 977–986.
ten Ereignissen zeigen die Aufzeichnungen der behandelnden 6. UKPDS (UK Prospective Diabetes Study) Group: Intensive blood-glucose control with sul- phonylureas or insulin compared with conventional treatment and risk of complications in Ärzte keinen Kausalzusammenhang mit Avandamet® auf. Zwei patients with type 2 diabetes (UKPDS 33). Lancet (1998), 352: 837–853.
dieser sechs unerwünschten Ereignisse (Kolonkarzinom, Hirn- 7. Clinical Guidelines Task Force: Global Guideline for Type 2 Diabetes. International Diabetes schlag) wurden als schwerwiegend beurteilt.
8. Turner R.C. et al.: Glycemic control with diet, sulfonylurea, metformin, or insulin in patients with type 2 diabetes mellitus. JAMA (1999), 281 (21): 2005–2012.
Diskussion
9. Nathan D.M. et al.: Management of hyperglycemia in type 2 diabetes: A concensus algo- Ziel dieses Praxiserfahrungsberichts war es, Daten zur Wirk- rithm for the initiation and adjustment of therapy. Diabetes Care (2006), 29 (8): 1963–1972.
samkeit und Verträglichkeit von Avandamet® bei Patienten mit 10. Nathan D.M. et al.: Management of hyperglycaemia in type 2 diabetes: a concensus algo- rithm for the initiation and adjustment of therapy. Update regarding the thiazolidinediones.
Typ-2-Diabetes im Rahmen der routinemässigen ärztlichen Be- handlung zu erheben. Im Gegensatz zu klinischen Studien, bei 11. Fachinformation Avandamet®. Arzneimittel-Kompendium der Schweiz (www.documed.ch), denen die Anwendung eines Medikaments und/oder weiterer 12. Vanderpoel D.R. et al.: Adherence to a fixed-dose combination of rosiglitazone maleate/ therapeutischer Massnahmen durch einen Prüfplan bestimmt metformin hydrochloride in subjects with type 2 diabetes mellitus: A retrospective data wird, wurden die Daten in der alltäglichen Praxis erhoben, analysis. Clin Ther (2004), 26 (12): 2066–2075.
wobei der Arzt die Entscheidung, welches Präparat verschrie- 13. Donnan P.T. et al.: Adherence to prescribed oral hypoglycaemic medication in a population of patients with Type 2 diabetes: a retrospective cohort study. Diabet Med (2002), 19: 279–284.
Der mittlere HbA1C-Ausgangswert lag mit 8 Prozent deutlichoberhalb des empfohlenen Behandlungszielwerts von 7 Pro- Korrespondenzadresse:
zent (2). Im Laufe der neunmonatigen Beobachtungszeit Yan Lachat
konnte unter der Avandamet®-Therapie der HbA1C-Wert um Talstrasse 3–5
durchschnittlich 1,2 Prozent auf 6,8 Prozent gesenkt werden.
3053 Münchenbuchsee
Auch die NPG verringerte sich entsprechend.
Die behandelnden Ärzte stellen unter der Avandamet®- Behandlung eine verbesserte Compliance gegenüber der vor- gängigen Antidiabetikabehandlung fest. Diese Ergebnisse sind Interessenlage: Der Praxiserfahrungsbericht wurde von vergleichbar mit Daten aus der Literatur. In einer retrospektiven GlaxoSmithKline AG finanziell unterstützt.

Source: http://www.targetbio.ch/media/pdf/publications/Post-Marketing_Surveys/2008_PEB-Avandamet.pdf