Microsoft word - opgaven

Øger glucocorticoid behandling risikoen for Af Pernille Damsted, Tina Schnoor og Lotte Brogaard Diskussion af forskningsspørgsmålene . 14 Peroral GC-behandling øger risiko for udvikling af DM2 . 14 Diagnostisk målemetode hos GC-behandlede . 16 Baggrund Glucocorticoider (GC) er et velkendt og hyppigt anvendt præparat, som har været brugt siden 1950’erne. Grundet dets antiinflammatoriske og immunosuppressive virkning benyttes det til et bredt spektum af kroniske, autoimmune og inflammatoriske sygdomme. Heriblandt rheumatologiske lidelser, hyperthyreiose, kroniske lungesygdomme, kroniske inflammatoriske tarmsygdomme samt til transplanterede patienter og til cancer- og palliative patienter. Behandling med GC er oftest veltolereret og effektiv, men ikke uden betydende bivirkninger. De væsentligste bivirkninger er øget blodsukker, øget blodtryk, væskeretension, glaucom, vægtøgning, peptisk ulcus, søvnløshed, psykiske svingninger, osteoporose, skeletmuskel atrofi, dyslipidæmi, visceral adipositas, hudatrofi og binyrebarkinsufficiens. Mange af disse patienter følges i almen praksis. Ifølge Lægemiddelstyrelses Medicinstatistik (10) fik 144.000 patienter i primær sektoren i 2011 udskrevet peroral GC. Ud fra et patofysiologisk aspekt ved man at GC-behandling påvirker glucosemetabolismen. Glucocorticoid er et steroidhormon der produceres i binyrebarken og som er livsnødvendigt for at opretholde normal kulhydrat-, protein- og fedtmetabolisme. Glukose metabolismen påvirkes ved at glukoseoptagelsen hæmmes i de fleste væv, med undtagelse af lever, hjerte og erytrocytter. Desuden stimuleres gluconeogenesen i leveren. Sammen fører dette til hyperglycæmi. Hyperglycæmien stimulerer pancreas til øget sekretion af insulin. Herved kompenseres for den nedsatte optagelse af glukose i perifert væv og leveren stimuleres til dannelse af glucogendepoter. Overskud af GC nedsætter insulins affinitet til insulinreceptorerne. Herved opstår insulinresistens. Når leverens glucogendepoter er fyldt op, vil der opstå en vedvarende hyperglycæmisk tilstand Samlet set betyder ovenstående, at der er en teoretisk forventning om, at GC kan bevirke Diabetes mellitus type 2 (DM2) betragtes som en livsstilssygdom og er en del af det metaboliske syndrom som også indbefatter hypertension, dyslipidæmi og abdominal adipositas. Kendte risikofaktorer for udvikling af DM2 er: overvægt, rygning, høj alder, lavt aktivitetsniveau, familiær disposition til DM2, gestationel diabetes og polycystisk ovariesyndrom. Diagnosen diabetes blev i Danmark indtil 2012 stillet ved hjælp af måling af fasteblodsukker (F-BS) eller oral glucosebelastning (OGTT). Diabetiske værdier ses ved F-BS ≥ 7,0 mmol/l eller OGTT > Siden januar 2012 har vi i Danmark benyttet HbA1c som primært diagnostisk redskab i almen praksis. Diabetisk værdi ses ved HbA1c ≥ 48 mmol/mol. F-BS og OGTT skal fortsat anvendes som diagnostisk redskab, når HbA1c ikke kan benyttes (når erytrocytternes levetid er påvirket) og ved gestationel diabetes. Diagnosen skal altid bekræftes ved fornyet måling en anden dag og med I den nuværende og tidligere version af DSAM’s Vejledning for opsporing og diagnostik af diabetes mellitus type 2 (12) står anført at patienter i langtidsbehandling med GC er i høj risiko for at udvikle diabetes, og det anbefales at der årligt udføres en undersøgelse for diabetes blandt disse Vi vil med denne opgave undersøge, hvad der ligger til grund for disse guidelines med fokus på, om de beror på evidens eller ekspertviden. Vi har i vores daglige kliniske praksis funderet over, hvad der menes med langtidsbehandling, og om dosis har betydning for risikoen. 1. belyse evidensen bag udsagnet at peroral steroidbehandling øger risikoen for udvikling af 2. belyse om der er nogen viden om hvor længe og hvilken dosis-størrelse, der er associeret Der er søgt på Pubmed med følgende MESH-ord: Diabetes type 2, Glucocorticoids, Chemically induced, Adverse effects, Risk factors, Adrenal cortex hormon. Ud af dette har vi ialt fundet 69 artikler. Udfra disse artikler har vi via læsning af titel og abstracts anvendt følgende in- og ekslusionskriterier: - Peroral behandling, såvel lav- som højdosis. - Data der belyser risikoen for udvikling af DM2. - Alle typer studier, prospektive, randomiserede etc. - Vi har valgt at inkludere studier med alle typer patientgrupper, givet den viden af visse patientgrupper, såsom palliative og RA, per se kan have en øget risiko/ændret glucoseprofil Efter opstilling af inklusionskriterierne endte vi med 13 artikler. Derefter definerede vi - Patienter der allerede er diagnosticeret med DM2. Efter grundig gennemlæsning af artikler/abstracts blev 4 artikler ekskluderet. Et studie (7) har vi ikke kunnet ekskludere ud fra vores kriterier, men vi har valgt at se bort fra artiklen, da vi under den kritiske læsning fandt artiklen dårligt beskrevet, specielt metodemæssigt. Det gjorde den uigennemskuelig. Se diskussionstabellen under ”svagheder”. Resultater Efter grundig gennemgang har vi samlet essensen af vores litteratur i nedenstående tabeller. Tabel 1 indeholder design og resultater, mens vi i Tabel 2 har anskueliggjort artiklernes styrker og Insulin niveau Prospektive studier med mulig association, sammenhæng ml. GC samt under behandling palliativ enhed, < 18 år, i glycæmiske. Ikke (Værdier ikke opgivet palliative pt’er end respons studie. bivirkninger, som isotoper, før skifteholds arbejde, ikke 30 mg: 4,7 vs 5,4 Beh. med prednisolon 4- de 2 grupper, lavest Odds Ratio (OR) 1,36 Oral administreret GC Pt’er diagnosticeret med for DM associeret Dette betyder, at i en eller ved øjendråber, 9 ud af 23 går fra IGT er hyppigt nedsat hos koncentration ved hverken 30 eller 60 mg GC/dag GC-behandlede i min. 3 insulinfølsomheden Eksklusion: Kendt DM2 der modtager behandling Standard monitorering af F-BS Stort review studie. Mange artikler har fokus på terapeutisk effekt og ikke bivirkninger. Angivne bivirkninger varierer imellem artiklerne, derfor svært Diabetes kun udvalgt af en blandt mange bivirkninger, hvorfor ikke stort fokus. Svært syg population, med usikker definition af DM, herunder hyperglycæmiske symptomer. Retroperspektivt studie, uden kontrol gruppe. GC. SDM hyppigere forekommende hos palliative pt´er end forventet. Kan ikke bruges til reel vurdering om risiko for Morton G Burt et al. screening af DM hos Grundet studie design er materialet ikke relevant til vurdering af risiko for udvikling af Anbefaler OGTT 6 mdr. efter opstart af GC. Derefter screening årligt for højrisiko pt’er og hvert 3. år for lavrisiko pt’er. Udelukkende data fra Almen praksis (ingen 30 og 60 mg GC/dag bedrer RA leret enkeltblindet Kun omhandlende RA-patienter , som ikke er en generaliserbar patientgruppe, grundet tidlig og aktiv RA, sandsynligvis med andre studier. Behandlingsgrupperne er sammenlignelige vedr. alder, køn, BMI, rygning, NSAID-forbrug. Der er korrigeret for sygdomsaktivitet og sygdomsvarighed. Dårligt belyst udvælgelse af studier/artikler, Uklart hvor mange artikler der er udvalgt. Resultater kun fremtrukket af 4 studier. Hvad Søgning kun foretaget i MEDLINE og GOOGLE. Resultaterne nævnt i abstractet vedr. OR er ikke i overensstemmelse med de angivne OR i tabel 1. Der bliver jongleret rundt med begreberne hyperglykæmi og DM2 uden mønster. Monitorering foretaget ved F-BS. Andre studier peger på at denne parameter er usikker, og at Retrospektivt studie. Ville være godt med en I forhold til vores projekt: kun patienter med inflammatoriske lungesygdomme, som ikke er en generaliserbar patientgruppe, grundet sygdommenes inflammatoriske respons. Inflammationen er vist muligvis at være en selvstændig faktor for udvikling af DM2 i andet studie (6) underestimere resultatet, da overvægtige må formodes at have større incidens af IGT end Er ikke matchet RA-gruppen udover alder, dette bevidst pga deres fokus på RA-gruppen Diskussion Vi fandt ved denne gennemgang af eksisterende litteratur kun få studier, der belyser vores spørgsmål defineret i formålet med studiet. Ydermere er de inkluderede studier svære at sammenligne og mange af resultaterne peger i hver sin retning. Overordnet set mangler vi derfor et entydigt svar på vores forskningsspørgsmål. I vores artikelgennemgang er vi imidlertid blevet opmærksomme på andre interessante sammenhænge, som har overrasket os, og som vi derfor har valgt også at diskutere og Det er tre fokusområder, som åbner nye spørgsmål som kunne være interessante at få belyst og som har betydning i vores kliniske hverdag i almen praksis. Disse er diagnotisk målemetode specifikt hos GC-behandlede, systemisk inflammationsygdom og risiko for udvikling af DM2 samt øget fokus på hyperglykæmiske symptomer hos GC-behandlede palliative patienter. Peroral GC-behandling øger risiko for udvikling af DM2 Fire studier (2,3,5,9) finder at der er øget risiko for udvikling af hyperglykæmi eller DM2 ved GC- behandling. Kun to af disse studier (5,9) udtaler sig decideret om øget risiko for udvikling af DM2, hvoraf det ene (9) finder at associationen reduceres, når man korrigerer for sygdomsaktivitet af RA. Omvendt benytter dette studie F-BS som diagnostisk målemetode hos GC-behandlede. En målemetode som et andet studie (4) problematiserer grundet lav sensitivitet hos GC-behandlede. Dette kunne betyde en underestimering af associationen. To studier (6,8) finder ingen association mellem hyperglykæmi eller DM2 ved GC-behandling. Kun det ene (8) undersøger decideret for DM2 og ikke hyperglycæmi. Dette studie benytter ligeledes F- To studier (1,4) finder usikker sammenhæng mellem DM2 og GC-behandling. Trods dette anbefaler begge studier regelmæssig monitorering af blodsukkeret under GC-behandling. En mulig forklaring på denne fortsatte anbefaling kan være, at man ikke kan bortkaste tidligere anbefalinger på baggrund af usikre resultater. For at kunne bortkaste tidligere anbefalinger ville det kræve større og længerevarende studier, der viser det modsatte. Udfra kendskab til patofysiologien er det overraskende at så få studier finder en reel sammenhæng. I lærebøger og senest i DSAMs vejledning om DM2 nævnes patienter i langvarig peroral GC-behandling som værende højrisikopatienter. Set i lyset af ovenstående resultater kan man betvivle hvor stor evidensgraden for disse anbefalinger er, og om de i virkeligheden beror på ekspertvurderinger og patofysiologisk viden. To studier (3,6) belyser korttidsbehandling, hhv. to og en uge. Det ene (6) er et højdosis randomiseret placebo studie hos RA-pt’er, som ikke finder at glucosemetabolismen forringes ved højdosis GC. Det andet (3) er ligeledes et randomiseret blindet studie med raske mænd i hhv. høj- og lavdosis. Dette studie finder at selv kort behandlingsvarighed forringer glucosemetabolismen, dvs. divergerende fund. Studiepopulationerne er ikke sammenlignelige, raske mænd versus RA- pt’er med inflammation. Forklaringen på divergensen kan enten være den inflammatoriske komponent, som i et andet studie (9) har vist at være af betydning, eller også findes skillelinjen for påvirkning af glucosemetabolismen et sted mellem en og to uger. Ingen af studierne kan konkludere vedrørende risiko for udvikling af DM2, men kun på den umiddelbare effekt på glucosemetabolismen. For at belyse risikoen for udvikling af DM2 på sigt efter kortvarig GC-behandling ville det kræve et follow-up studie. En patientgruppe kunne være kronisk obstruktiv lungesyge pt’er, der får kortvarige GC-kure sammenlignet med en rask kontrol Ved gennemgang af vores artikelsamling finder vi, at kun et studie (8) har haft fokus på behandlingsvarigheden i forhold til udvikling af DM2. Dette studie finder ingen association mellem GC-behandlingsvarighed og risiko for udvikling af DM2. Tre studier(2,4,9) har populationer hvor behandlingen strækker sig over tre mdr., men ingen af disse studier forholder sig til selve varighedens indflydelse på risikoen for DM2. Det ville kræve andre studiedesigns, med enten follow-up eller case-kontrol grupper med forskellig behandlingsvarighed. Artiklerne er vanskeligt sammenlignelige, da nogle ikke forholder sig til dosis, nogle undersøger kun lav-dosis (<10 mg), andre kun højdosis (>20 mg). Kun enkelte studier sammenligner lav- med Tre studier (2,3,9) finder en dosisafhængig association - dette gælder både høj- og lavdosis GC. Således øger selv lav-dosis GC-behandling risikoen. Studierne har ikke angivet specifikke risikostørrelser, herunder oddsratio. Studie 9 finder at associationen falder ved korrektion for sygdomsaktivitet. Jo højere sygdomsaktivitet des højere dosis behandles man med, dvs. Et studie (8) finder at der ikke er en kummulativ dosisafhængig association. Studiet er retrospektivt med lang behandlingsvarighed. Grundet brugen af kummulativ dosis er det svært sammenligneligt med ovenstående studier. Man må have for øje at denne gruppe patienter har en systemisk inflammatorisk sygdom, som i andre studier (6,9) har vist i sig selv at indebære øget Et studie (6) undersøger kun for højdosis (hhv. 30 og 60 mg), her finder man ingen forskel i de to Udfra gennemgang af artiklerne har vi ikke fundet nogen sikker dosisrelateret sammenhæng mellem GC-induceret DM2. Dette spørgsmål er således stadig uafklaret og må kræve flere studier. Dog tolker vi, at man allerede ved lavdosisbehandling bør være opmærksom på risiko for udvikling Diagnostisk målemetode hos GC-behandlede Et studie (4) problematiserer brugen af HbA1c som diagnostisk test hos GC-behandlede patienter, da de finder en meget lavere sensitivitet (11 %) hos GC-brugere sammenholdt med den generelle population (40-65 %). Ligeledes problematiserer de brugen af F-BS, også pga. lav sensitivitet hos GC-brugere. En målemetode som stort set resten af artiklerne bruger. Effekten af GC-behandling på glucosemetabolismen er større postprandielt, og man anbefaler derfor at benytte OGTT som Et studie (8) problematiserer selv brugen af F-BS frem for OGTT og påpeger, at dette kan bevirke en underestimering af resultaterne. Set i lyset at dette, kan man betvivle styrken af de øvrige artiklers resultater og overveje i hvor stor grad en eventuel ændring af målemetode, ville have Dette er en interessant vinkel, da GC-behandlede patienter i DSAM’s vejledning ikke er nævnt i den patientgruppe, hvor HbA1c ikke kan anvendes som diagnostisk målemetode. Systemisk inflammation To artikler (6, 9) antyder, at det måske nærmere er selve inflammationen, i en given sygdom, der har association til udviklingen af DM2, og ikke GC-behandling. Patienterne i disse studier havde RA og dermed systemisk inflammation. Vi finder det interessant at pt’er med systemisk inflammation muligvis har øget risiko for udvikling af DM2. Det vil kræve yderligere undersøgelser at belyse dette nærmere. Hvis hypotesen holder stik, bør den medtages i DSAM’s vejledning. Palliative patienter I et studie (2) finder man behov for øget fokus på hyperglycæmiske symptomer hos palliative patienter i GC-behandling. Det er vanskeligt hos en palliativ patient at vurdere hvorvidt et givent symptom er på hyperglycæmisk basis eller blot afspejler patientens almene tilstand og cancersymptomer. Der findes god behandling for hyperglycæmiske symptomer, som ville bedre patientens almene tilstand. Derfor kunne regelmæssig måling af blodsukker have sin berettigelse i I studiet med palliative pt’er (2), påviser man øget risiko for hyperglycæmi ved GC-behandling. Man har ikke korrigeret for alder. Et andet studie (8) finder at netop alder er en selvstændig risikofaktor for udvikling af DM2. Alder kan derfor være en mulig confounder i det palliative studie, da medianalderen er høj (71 år). Der vil da være tale om en overestimering af associationen Konklusion/Perspektivering Ud fra grundig gennemgang af den eksisterende litteratur, kan vi ikke entydigt få besvaret vores forskningsspørgsmål om peroral GC-behandling øger risikoen for udvikling af DM2. Vi tillader os derfor at konkludere at de eksisterende anbefalingerne beror på ekspert- og patofysiologisk viden, dermed evidensniveau 5 (bilag 1). For at øge anbefalingernes styrke vil det kræve yderligere studier, der er sammenlignelige hvad angår populationer og diagnostisk målemetode. Forinden bør den mest sensitive målemetode til GC-behandlede patienter fastlægges. Ud fra vores gennemgang af eksisterende materiale er den bedste diagnostiske målemetode formentlig OGTT (4). Da dette udelukkende beror på ét studie, vil det kræve yderligere studier, for at anbefale denne målemetode som den gældende hos GC-behandlede. Hvad angår betydningen af dosis og varighed af GC-behandling, foreligger der heller ikke her tilstrækkelig og sammenlignelig litteratur. Dog peger flere studier på, at man allerede ved lavdosis GC-behandling bør være opmærksom på risikoen for udvikling af DM2. Et randomiseret placebokontrolleret dobbeltblindet studie (3) påviser hyperglycæmi efter kortidsbehandling. Dette fund er relevant for den kliniske hverdag, hvor mange patienter behandles med kortvarige GC- kure, deriblandt KOL patienter. Længerevarende follow-up studier kunne være interessant for De budskaber vi tager med os videre i den kliniske hverdag er: Årlig screening for DM2 hos lav- og højdosis GC-behandlede patienter. Individuel vurdering vedrørende KOL patienter med mange årlige Overveje årlig screening hos patienter med kronisk inflammatorisk systemisk Øget opmærksomhed på hyperglycæmiske symptomer hos palliative patienter i GC-behandling. Individuel vurdering af hvorvidt der bør foretages regelmæssig Referencer 1. M.C van der Goes et al; ” Monitoring adverse events of low-dose glucocorticoid therapy: EULAR recommendations for clinical trials and daily practice”. Ann Rheu .Dis 2010; 69:1913-1919 2. Jana Pilkey et al; “Corticosteroid-Induced Diabetes in Palliative Care”. Jrl of Palliative Medicine 3. D.H. Van Raalte et al; “Low-dose glucocorticoid treatment affects multiple aspects of intermideary metabolism in healthy humans: a randomizes controlled trial”. Diabetologia 2011; 4. MG. Burt et al; “Screening for diabetes in patients with inflammatory rheumatological desease administered long-term prednisolone: a cross sectional study”. Rheumatology 2012; 51:1112-1119 5. Gulliford MC et al ; “Risk og Diabetes associated with prescribed glucocorticoids in a large population”. Diabetes Care 2006; vol 29; 12:2728-2729 6. Debby den Uyl et al; “Metabolic effects of High-dose Prednisolone Treatment in early Rheumatoid Arthritis”. Arthritis & Rheumatism 2012; vol 64; 3:639-646 7. Clore et al; “Glucocorticoid-induced hyperglycemia”. Endocrine Practice 2009; vol 15; 5:469- 8. Seo Yun Kim et al; “Incidens and risk factors and steriod-induced diabetes in patients with respiratory desease”. J Korean Med Sci 2011; 26:264-267 9. J.N. Hoes et al; “Glucose tolerance, insulin sensitivity and beta-cell function in patients with rheumatoid treated with or without low-to-medium dose glucocorticoid”. Ann Rheum Dis 2011; 11. Claus Hagen, overlæge, dr.med. Med. endokrinologisk afd. M: ”Systemisk kortikosteroid- 12. DSAM’s vejledning : ”Type 2 diabetes –et metabolisk syndrom” Anbefaling Evidensniveau Vidensområde: Behandling/forebyggelse
Systematisk review eller metaanalyse af homogene (fx insulin til type 1-diabetespatienter) Systematisk review af homogene kohortestudier Systematisk review af case-kontrol-undersøgelser Ekspertmening uden eksplicit kritisk evaluering, eller baseret på patofysiologi, laboratorieforskning Anbefalet af skrivegruppen som god klinisk praksis

Source: http://www.speam.dk/files/21/oeger_glucocorticoid_behandling_risikoen_for_diabetes_mellitus_type_2.pdf