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DOENÇA DE PARKINSON:
DIAGNÓSTICO E TRATAMENTO
Parkinson's disease: diagnosis and treatment
Paulo César Trevisol-Bittencourt *
André Ribeiro Troiano **
Carlos Fernando Collares***
*Professor de Neurologia - UFSC
**Médico Residente do Hospital de Clínicas - UFPR
***Acadêmico de Medicina - UFSC
Endereço para correspondência:
Dr. Paulo Cesar Trevisol Bittencourt
Centro de Estudos do Hospital Universitário - UFSC
88040-970 Florianópolis - SC
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Esta artigo apresenta uma revisão extensa sobre a Doença de Parkinson, incluindo aspectos históricos, epidemiológicos e clínicos. Dentre os temas abordados estão: diagnóstico e diagnóstico diferencial, tratamento, manuseio das complicações relacionadas ao uso prolongado de levodopa, tratamento cirúrgico e finalmente são feitas considerações sobre a doença de Parkinson avançada. Palavras chave: doença de Parkinson, diagnóstico, tratamento.
ABSTRACT
This article presents an extensive review on Parkinson´s disease, including historical, epidemiological and clinical aspects. Diagnosis and differential diagnosis, treatment, management of chronic levodope administration and surgical treatment were discussed. The late stages of the disease deserved some considerations by the authors as well. Key words: Parkinson's disease, diagnosis, treatment.
1. RESUMO HISTÓRICO
A condição identificada nos dias de hoje pelo epônimo Parkinson tem sido objeto de discussão há milênios. Entretanto, é possível afirmar que sua história moderna iniciou-se no ano de 1817. Naquele ano, um médico inglês chamado James Parkinson, membro do Colégio Real de Cirurgiões, possuidor de bom padrão científico-cultural, publicou sua principal obra: An essay on the shaking palsy.1 Por outro lado, James Parkinson definitivamente não era um médico convencional; idealista, possuía uma personalidade muito rica e exercia a cidadania na sua plenitude. Por exemplo, influenciado pelos ideais da Revolução Francesa, escrevia panfletos denunciando os males da realeza britânica, os quais distribuía nas foguentas noites londrinas. Todos eles tinham uma particulariedade, eram assinados pelo mesmo pseudônimo: old Hubert2. Felizmente na época, a polícia de sua majestade não possuía a eficácia da era moderna e o velho Humberto escapou da fatal pescocectomia traumática, um método vulgarmente eficaz de eliminar desafetos políticos, desenvolvido pelo monsier Guilhon no outro lado do http://www.neurologiahoje.kit.net/parkinson.htm Entretanto, o Dr. Parkinson cometeu dois pequenos deslizes na sua original descrição. O primeiro deles foi o de identificar na medula espinhal cervical a origem dos transtornos motores (o conhecimento contemporâneo aponta em direção ao mesencéfalo e núcleos basais), e o segundo erro, foi de enumerar dentre os sintomas, fraqueza muscular. Esta, a despeito de ser queixa freqüente, não é objetivamente apresentada pelos pacientes, exceto em fase terminal. Porém, considerando a totalidade dos formidáveis comentários legados, estes devem ser interpretados como percalços irrelevantes. Aliás, sua descrição foi tão bela que Jean-Martin Charcot eternizou seu nome, renomeando-a de "shaking palsy" para "le maladie de Parkinson" (mal de Parkinson). Charcot igualmente, desempenhou um papel decisivo na descrição final da doença e na instituição de um princípio terapêutico até hoje utilizado. Definiu o tremor como um dos sinais cardinais e observou sua assimetria inicial. Descreveu a rigidez, a micrografia e a disartria. Discordou de Parkinson quanto a presença de paresia/paralisia, como o nome primordial sugeria e também quanto à ausência de acometimento cortical superior. Todavia, ele equivocadamente também, classificou a doença como uma neurose (doença funcional, sem alteração anatomopatológica), pois refutou a identificação da medula cervical como sede dos transtornos, proposta pelo colega britânico. Por fim, foi o responsável pela introdução da primeira droga eficaz3. Novidades surgiram aproximadamente cem anos após a publicação do ensaio, na forma de uma nova e terrível modalidade de parkinsonismo. Secundário à infecção por arbovírus, apareceu como remanescência de uma pandemia do início do século XX. A doença do sono, ou encefalite de von Economo, foi inicialmente notificada em 1916 em Viena, disseminou-se por todo planeta nos anos subsequentes e foi grandemente potencializada pela pandemia de gripe espanhola (outubro de 1918 a janeiro de 1919, com 21 milhões de mortos). Durante o longo período em atividade, até 1927, ceifou cerca de 5 milhões de vidas. Os indivíduos que resistiram às formas de insônia ou hipersonia/coma desenvolveram síndromes pós-encefalíticos diversos, dentre os quais destacou-se o parkinsonismo pós-encefalítico4. Concernente aos fatos históricos relacionados com seu tratamento, alguns eventos devem ser mencionados. Por exemplo, sabe-se que das várias tentativas do passado, drogas anticolinérgicas derivadas da beladona, introduzidas por Charcot no final do século XIX, foram as primeiras que tiveram alguma eficácia reconhecida pela medicina ortodoxa. Contudo, um vislumbre de real progresso, surgiu somente ao final dos anos cinqüenta, através de um estudo singelo feito na Suécia: ofereceu-se levodopa para ratos intoxicados por reserpina que desenvolveram parkinsonismo, sendo notada uma melhora dramática da motricidade. Foi o prenúncio da revolução observada na década seguinte. No princípio dela, Ehringer e Hornykiewicz atribuíram o síndrome parkinsoniano à não-produção de dopamina pela substância negra mesencefálica. Na segunda metade desta década, Cotzias e Birkmayer, de modo independente, sugeriram o tratamento da doença de Parkinson com a forma levógira da dopamina (levodopa). A introdução desta droga provocou um impacto marcante, melhor seria dizer, uma verdadeira revolução na terapêutica da Doença de Parkinson (DP), com radicais http://www.neurologiahoje.kit.net/parkinson.htm mudanças positivas na vida dos seus sofredores e influenciando inclusive o prognóstico até então sombrio3,5. Seres humanos petrificados e tremulantes nos seus leitos, sob ação desta droga voltaram a usufruir de uma existência digna. Tal fato foi imortalizado em livro e filme. Awakenings, do neurologista e escritor anglo-americano Oliver Sacks, descreve um asilo nova-iorquino habitado por pós-encefalíticos remanescentes da década de 1920 e a incrível sucessão de fatos vividos por eles após o início da administração de levodopa. A versão brasileira de obra intitula-se Tempo de Despertar e o filme é estrelado por Robert De Niro, cuja interpretação genial evidenciou até o principal efeito negativo da droga: movimentos involuntários tipo coreoatetose, que manifestam-se virtualmente em todos os pacientes após alguns anos do seu uso4. Ironicamente, talvez para que não nos esqueçamos da lei de Lavoisier, obscenamente ignorada por vários simulacros de cientistas da era moderna, devemos relembrar que folhas de uma planta chamada Macuma pruriens, ricas em l-dopa, já eram administradas aos indivíduos com DP seis séculos antes de Cristo. Felizmente, levodopa foi redescoberta no século XIX, mas foi somente nos anos cinqüenta, conforme comentado acima, que se interrogou sua possível utilidade em pacientes parkinsonianos. Finalmente, observamos que qualquer comentário sobre aspectos históricos da DP resultaria incompleto, se não se incluísse pelo menos um parágrafo para a discussão de uma droga criada em 1976, chamada 1-metil, 4-fenil, 1,2,3,6-tetraidropiridina (MPTP). Químicos californianos, buscando empiricamente a síntese de uma droga com efeitos psicodélicos, acabaram descobrindo-a e como prêmio ganharam prazerosamente uma viagem pela Transcendental Airlines. MPTP revelou-se uma droga extremamente poderosa para a destruição dos neurônios escuros (substância negra), situados fundamentalmente no mesencéfalo e principais locais do armazenamento de dopamina no sistema nervoso central (SNC). Graças ao advento de MPTP, finalmente um modelo idêntico da DP dos humanos poderia ser reproduzido em animais de laboratório6. Em função disso, muitas das interrogações ainda pendentes relacionadas com DP passam a ter uma perspectiva de elucidação durante os próximos anos. 2. EPIDEMIOLOGIA
DP é democrática do ponto de vista sexual, racial e religioso, afetando de maneira igual a todos os seres humanos, independendo da sua classificação étnico-econômico-social. Contudo, é bem verdade que em algumas sociedades ela apresenta características especiais. Como exemplo disso, podemos citar o complexo Parkinson-demência-doença do neurônio motor, descrito entre os chamorros, um grupo étnico-social isolado dentre os habitantes da ilha de Guam, no oceano Pacífico. A descoberta deste complexo neurológico, eletrizou a comunidade neurocientífica do pós-guerra e cientistas importantes, como Carleton Gajdusek e Asao Hirano, passaram um bom tempo investigando esta síndrome peculiar lá nos confins da http://www.neurologiahoje.kit.net/parkinson.htm Enfocando tão somente a original DP, aceita-se uma prevalência de 85-187/100.000 habitantes, em diferentes sociedades, notando-se um aumento gradual da mesma com a progressão da idade8. Apesar de quanto mais idoso, maior ser a probabilidade de alguém vir a desenvolver esta condição, a imensa maioria dos casos irá se manifestar entre 50 - 70 anos de idade. Além disso, é um fato notável que cinco a 10% dos pacientes com DP, possuem uma forma familial hereditária de transmissão autossômica dominante9. 3. DIAGNOSTICANDO PARKINSON
Inicialmente, gostaríamos de enfatizar que o diagnóstico de DP persiste sendo feito essencialmente em bases clínicas10, não existindo até o momento nenhum exame complementar capaz de fazê-lo. Tremor, rigidez, bradicinesia e instabilidade postural de intensidades variáveis individualmente, são os sinais e sintomas clássicos apresentados pelas vítimas desta condição ímpar. Stanley Fahn, um renomado expert em problemas extra-piramidais da atualidade, sugere acrescentar postura em flexão entre os sinais cardinais. Entretanto, é importante atentar para um aspecto singular e de importância crucial na avaliação de DP incipiente: a assimetria das anormalidades semiológicas. Tremor, rigidez ou bradicinesia manifestam-se inicialmente em um hemicorpo, tendendo a evoluir simetricamente com o passar dos anos. No parkinsonismo induzido por drogas (PID), não importando qual, as http://www.neurologiahoje.kit.net/parkinson.htm alterações neurológicas sempre debutarão bilateralmente. Aliás, lembre até a exaustão, que PID é um dos principais diagnósticos diferenciais contemporâneos da DP. Um outro critério importante, útil para se diferenciar a genuína doença de Parkinson idiopática de outras formas de parkinsonismo, é a resposta a levodopa. Salvo raras exceções, os indivíduos com a enfermidade idiopática responderão favoravelmente ao medicamento. Esta peculiaridade é tão relevante, que a ausência de resposta a levodopa quando bem indicada e tolerada, é indicativo da possibilidade de parkinsonismo plus ou secundário10,11. Salientamos porém, que esta melhora do quadro clínico, pode não ser verificada nas fases iniciais de DP, quando geralmente se observa apenas leve tremor unilateral. De qualquer forma, a terapia com levodopa não está indicada neste estágio da doença. Curiosamente, pacientes com DP geralmente apresentam uma série de sinais e sintomas prévios ao diagnóstico, cuja observação permitirá a médicos atentos interrogarem a possibilidade de Mal de Parkinson bem antes que leigos o façam. Em razão disso, alguns aspectos de DP que tem sido sistematicamente negligenciados, inclusive por especialistas, serão propositadamente enfatizados. Habitualmente os pacientes exibem um caráter peculiar, desde muitos anos antes dos típicos sintomas se manifestarem. Temos observado que muitos deles são perfeccionistas, ultra-corretos nos seus afazeres, costumam manter-se distantes de boemia (e de boêmios também). Enfim, são voltados às suas tarefas com uma dedicação incomum e pouco afeitos a entediantes atividades de lazer. Ao longo da vida, o trabalho foi a sua droga. Esta espécie de rigidez psíquica prévia, parece ser o equivalente da rigidez motora que surgirá muitos anos depois. A história clínica permite identificar, até com alguma facilidade, este aspecto sui generis da vida pregressa na maioria dos indivíduos que desenvolvem DP. É possível até especular se este padrão de comportamento não traduz uma atividade dopaminérgica (ou de algum outro sistema ainda incógnito) reduzida desde a juventude. A recente descrição de pacientes com DP geneticamente herdada reforçaria esta possibilidade. É provável também que esta linha de raciocínio justifique outros sintomas freqüentes nesta população. Depressão, por exemplo, parece ser uma intercorrência comum entre eles, mesmo antes do diagnóstico de DP ter sido estabelecido. Ora, dopamina, o neurotransmissor que lhes falta, é um dos neuro-hormônios imprescindíveis para a modulação do humor. Logo, a suspeita de que estes pacientes já nasçam com déficits dopaminérgicos é atraente e lógica. Agravos ambientais ainda incógnitos, poderão ser os responsáveis pelo desenvolvimento pleno de DP, anos ou décadas mais tarde. Deste modo, esta sintomatologia de natureza psíquica muitas vezes será responsável por uma consulta especializada. No caso do profissional empregar drogas antidepressivas que promovam aumento da atividade dopaminérgica, todos estes pacientes apresentarão melhora marcante, apesar do diagnóstico equivocado. Todavia, no caso da opção farmacológica ter sido por alguma substância hábil em bloquear receptores http://www.neurologiahoje.kit.net/parkinson.htm dopaminérgicos (drogas neurolépticas por exemplo), sintomas de DP terão uma exacerbação imediata, mesmo com baixas doses destes medicamentos; inclusive, com surgimento de outros sinais e sintomas então latentes. Por favor, tenha em conta que não estamos incluindo neste contexto aqueles pacientes portadores da síndrome esquizofrênica em tratamento com psicofármacos possuidores de potente ação antidopaminérgica. Estes naturalmente desenvolverão sinais de parkinsonismo. Um outro sintoma menor extremamente freqüente entre pessoas com DP é artralgia. Por sofrerem cronicamente deste problema, muitos deles freqüentarão consultórios de geriatras, ortopedistas e reumatologistas. Alguns deles permanecerão ostentando diagnósticos reumatológicos diversos por vários anos, até terem sua condição devidamente reconhecida. Todos estes terão feitos pelo menos uma densitometria óssea; pois a moda atual recomenda sua realização por todos aqueles que se queixam de dor lombar ou articular. Todavia, gostaríamos de salientar que artralgias ou dores lombares episódicas fazem parte da saga existencial de símios em transição; além disso, recorde que nossa espécie aprecia passar a maior parte da vida machucando ossos e articulações em atividades e posturas inadequadas. Talvez por isso, leve em conta também que artrose de gravidade variada poderá ser identificada em 100% da população após os 50 anos de idade. Desta forma, artralgia será encontrada naturalmente na imensa maioria dos pacientes com DP que já desenvolveram algum grau de rigidez muscular. Que dizer de osteoporose então? Definitivamente, todos os pacientes com DP irão desenvolver dificuldades motoras ao longo dos anos. Obviamente, todos tendem a exteriorizar níveis de osteoporose superiores àquela detectada em uma população de igual faixa etária. Infelizmente, alguns profissionais focam sua atenção na alteração óssea, limitando-se ao tratamento das suas conseqüências e não buscando suas reais causas. Podemos inferir quantos pacientes com a genuína DP estão sendo debilitados por esta abordagem distorcida. Em todos eles, a proposta mais racional para uma minimização dos efeitos da osteoporose, seria a melhoria do seu status motor através terapia anti-parkinsoniana apropriada aliada a técnicas fisioterápicas. Um outro sintoma menor, porém igualmente muito comum, é a alteração da qualidade da escrita. Quanto mais intelectualizado for o paciente, mais freqüente será esta queixa e vice-versa. A propósito, há alguns anos atendemos um paciente, cuja queixa principal era "minha caligrafia está ficando horrorosa". Apesar do seu exame clínico ser pródigo em sinais de DP, chamou-nos a atenção o aspecto singular da sua queixa. E de fato, bastava comparar seus escritos recentes com aqueles de alguns anos atrás, para lhe dar razão. Sua escrita era irregular e micrográfica, verdadeiros hieróglifos que careciam de um Champollion moderno para elucidá-la. Para memorização desta alteração freqüentíssima em pacientes com DP, imaginem a escrita de um bêbado (protótipo ideal de um cerebelopata agudo): ela é também irregular; mas, aumentada, o que facilita uma tentativa de decifração. Aliás, fixe em sua mente que doenças cerebelares purasgeralmente cursam com alterações semiológicas opostas àquelas exibidas por pacientes com DP. Seguindo com sintomas ditos menores, alguns comentários sobre a fala. Sua tonalidade é marcantemente diminuída ao longo dos anos em indivíduos http://www.neurologiahoje.kit.net/parkinson.htm com DP, adquirindo em fases terminais um caráter sussurrante de difícil compreensão. Disartrofonia parkinsoniana é a esdrúxula denominação moderna para defini-la. Aqui, novamente a atividade desenvolvida previamente irá determinar quão incapacitante este sintoma se apresentará. Recordamos bem de um paciente advogado, culto e ainda em perfeitas condições cognitivas, que exibia esta queixa básica. Completamente "disartrofônico", abandonou precocemente o exercício profissional devido a sua comunicação sofrível. Lembramos que todos os indivíduos em fase avançada, terão uma fala disártrica, monótona e de baixíssimo tom. Igualmente relevante, é o fato de que determinados movimentos involuntários automáticos associados são gradualmente abolidos durante a evolução da DP. Assim, esta alteração será responsável pelo surgimento de diversos sinais clássicos apresentados por estes pacientes. As pálpebras, por exemplo, ficam indolentes, piscando cada vez menos. Em conseqüência, os pacientes adquirem uma típica facies em máscara. Um outro sintoma que se manifesta foi equivocadamente referido no passado como sialorréia. Na verdade, pacientes com DP não produzem saliva excessiva, como esta expressão sugere; mas sim, esquecem de degluti-la. Por este motivo, é comum que vários deles permitam o extravasamento de saliva pelos cantos da boca. É um fenômeno inconsciente que gera grande constrangimento social entre os mesmos. Finalmente aqui, alguns comentários sobre braços que não balançam ao deambular. Este é um dos sinais mais notáveis naqueles indivíduos que estão iniciando DP. Classicamente, conforme visto acima, esta doença motora inicia assimetricamente, acometendo um dos membros superiores. Por esta razão, por um tempo muitas vezes prolongado, alguns anos em muitos pacientes, a primeira e única manifestação será a perda ou diminuição da movimentação do membro superior afetado. Resultando em uma marcha típica, com o membro ainda poupado movimentando-se de forma sincinética com o membro inferior oposto durante a deambulação, enquanto o contralateral fica imóvel ou com amplitude significativamente diminuída. Com o passar dos anos, sobrevêm dificuldades no membro inferior ipsilateral e acometimento dos membros contralaterais também. No membro bradicinético inicialmente afetado, um exame clínico judicioso irá evidenciar um dos sinais mais marcantes da DP: rigidez muscular. Descreve-se a hipertonia dos músculos como uma típica roda denteada, pois, durante os movimentos de flexão e extensão do antebraço ou de pronação e supinação do punho, nota-se facilmente que eles são quebrados em partes, análogo ao que se observa durante os movimentos de uma roda cheia de dentes. Daí deriva a expressão comum, rigidez em roda denteada, um sinal típico de parkinsonismo. Atenção: esta alteração apesar de não ser patognomônica de indivíduos com DP, será apresentada por todos estes pacientes. Na medida que a doença progride, a rigidez vai se alastrando afetando os quatro membros e os músculos cervicais, produzindo brutal incapacidade em fase terminal. Toda esta pobreza de movimentos encontrada na DP é rotulada erroneamente por muitos colegas como acinesia. Uma expressão bem mais adequada seria bradicinesia; pois, na verdade, estes pacientes exibem uma lentidão exagerada nos seus movimentos e não ausência dos mesmos, http://www.neurologiahoje.kit.net/parkinson.htm como o termo acinesia sugere. Esta, somente é evidenciada na fase terminal da DP. E é exatamente esta dificuldade de movimentos, que será responsável por um outro sintoma menor, freqüentemente exteriorizado por pessoas com esta condição. Nos referimos a dermatite seborréica, transtorno apresentado em grau variável por muitos parkinsonianos. Fundamentalmente é conseqüência de uma toalete deficiente e freqüentemente não se restringirá a um mero problema estético-dermatológico, representando um problema clínico relevante. Aliás, esta é a condição que apresenta pacientes com DP aos profissionais dermatologistas. Por isso, novamente enfatizamos a necessidade de melhoria no status motor, para uma eficaz profilaxia de tais quadros. Tremor é um sintoma maior na DP e aliás, tão freqüente que o diagnóstico de Parkinson deve ser questionado na sua ausência. Caracteristicamente, ele inicia assimetricamente, acometendo a extremidade de um dos membros superiores com a freqüência de 4-5 ciclos por segundo. É didático compará-lo com o movimento exibido por caixas de banco quando estão contando dinheiro. Descrito equivocadamente como costumeiramente desaparece com o repouso pleno do membro. Por outro
lado, ao contrário do observado em pacientes cerebelares, ele tende a
diminuir com a movimentação ativa do membro afetado. Com o passar dos
anos, sofre aumento gradativo, disseminando-se por todos os membros e
acometendo também a cabeça e o tronco. Atenção: independentemente da
faixa etária do indivíduo acometido, tremor essencial e não DP é a causa
mais freqüente de tremor. Trata-se de um transtorno motor benigno,
geneticamente herdado e que causa um grande rebuliço social entre as suas
vítimas. Resposta marcante a baixas doses de álcool, induz com o passar
dos anos muitos dos seus sofredores a dependência química. A despeito da
sua decantada benignidade, curiosa e inexplicavelmente, uns poucos
pacientes com típico tremor essencial desenvolverão DP após décadas de
evolução indolente.
Finalmente, cabe frisar a existência de diversos outros sinais e sintomas associados a DP; porém, os acima listados e comentados são aqueles mais comumentes exteriorizados por pacientes com esta enfermidade. http://www.neurologiahoje.kit.net/parkinson.htm 4. DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL
Denomina-se parkinsonismo às condições clínicas que se assemelham à DP idiopática, mas que ou (i) possuem uma causa identificável (parkinsonismo secundário), ou (ii) têm nítida conotação familiar (parkinsonismo heredo-degenerativo) ou (iii) condições diversas que somam ao quadro parkinsoniano sinais e sintomas de doenças neurodegenerativas distintas (parkinsonismo plus) (vide Tabela I). Embora a tétrade semiológica da DP seja extremamente útil para o diagnóstico e a maioria dos pacientes responda à terapia sintomática com levodopa, um estudo levado a cabo em 1992 demonstrou que, à autópsia, 26% dos pacientes que em vida tiveram diagnóstico e tratamento de DP possuíam, de fato, diagnóstico equivocado12. Este é um fato marcante que per si reforça a importância de um diagnóstico acurado em todos os indivíduos que desenvolvam parkinsonismo. Por isso, teceremos comentários acerca das principais entidades que compõem o hall deste diagnóstico diferencial: o parkinsonismo (i) induzido por droga (PID)13-15, (ii) devido a múltiplos infartos; (iii) a paralisia supranuclear progressiva, membro dos distúrbios do tipo parkinsonismo-plus; doença de Wilson; neuroacantocitose e (iv) a doença de Machado-Joseph. A DP idiopática é a primeira causa ubíqua de parkinsonismo. No entanto, prescrições indevidas e liberais de bloqueadores de canais de cálcio, como a flunarizina e sua prima cinarizina promovem o PID a um vergonhoso segundo lugar em nossa sociedade, ao contrário do observado em países do hemisfério norte, onde tem lugar o parkinsonismo vascular16. Tais drogas são usadas de forma crônica e indiscriminada como medicamentos inócuos, principalmente após o bizarramente popular diagnóstico de labirintopatia17. Porém, seus freqüentes efeitos colaterais neuropsiquiátricos, são criminosamente omitidos nas burlas dos seus diferentes nomes comerciais. O uso prolongado destas panacéias anti-tontura, assim como de drogas neurolépticas (um grande grupo de medicamentos utilizados principalmente pela psiquiatria e que exibem habilidades distintas em produzir PID, disputando com cinarizina e flunarizina a pole-position de tais quadros), deve ser minuciosamente pesquisado na história clínica. Relembramos que os efeitos residuais de PID, poderão ser observados por vários meses após a supressão da droga responsável. As tabelas fornecem uma relação de drogas capazes de desencadear parkinsonismo. Por outro lado, uma história mórbida pregressa de hipertensão arterial sistêmica e diabetes melito mal-controlados de longa data, associados ou http://www.neurologiahoje.kit.net/parkinson.htm sistêmica e diabetes melito mal-controlados de longa data, associados ou não a eventos cerebrovasculares e sinais de rigidez e bradicinesia de membros inferiores e/ou déficits simétricos e pouco responsivos a levodopa, deve levantar a suspeita de parkinsonismo vascular. Nestes casos, exames de imagem tornam-se úteis, em especial a ressonância nuclear magnética. A paralisia supranuclear progressiva (doença de Steele-Richardson-Olszewsky) é a quarta causa mais freqüente de parkinsonismo (2% a 7.5% dos casos). Ainda que seja uma doença rara, afetando 14 indivíduos por milhão de habitantes, deve ser considerada naqueles pacientes que além dos sinais de parkinsonismo, apresentem deterioração cognitiva progressiva, disfonia, tendência a propulsão e retropulsão com quedas inexplicadas, apraxia da pálpebra, bem como distonias paravertebrais, em especial da coluna cervical. Nesta situação, o paciente desenvolve retrocólis, que contribui para a expressão em "face de espanto", típica da doença. Surgem então, muito freqüentemente, paralisias das miradas conjugadas verticais, mais comumente na mirada para baixo. O olhar conjugado lateral é posteriormente acometido. A persistência dos reflexos oculovestibulares (manobra dos olhos da boneca), que envolvem vias pontinas e mesencefálicas, combinada à paralisia da versão voluntária dos olhos, demonstra a natureza supranuclear desta entidade (lesão acima dos núcleos oculomotores). A incapacidade de olhar para baixo, associada à disfagia e incoordenação, dificultam sobremaneira atividades como a alimentação independente, o que rendeu a estes pacientes a alcunha de sloppy eaters(comedores tipo sugismundo). Esta enfermidade não responde a levodopae até o momento não possui tratamento, além do suportivo11,18-20. Outro diagnóstico diferencial que deve ser tomado em conta, particularmente
se for um paciente jovem, é a doença de Wilson. Esta condição foi descrita
originalmente em fins do século passado por Westphal (1883) e por
Strümpell (1898) que a chamaram de pseudoesclerose cerebral. Entretanto,
coube ao Dr. Wilson em 1912 fazer uma descrição pormenorizada da
mesma, chamando-a de Degeneração Lenticular Progressiva. Mais tarde
sugeriu a expressão coréia tetânica e alguns anos depois cunhou a
denominação degeneração hepato-lenticular. Ela é produto de um
metabolismo equivocado do cobre, geneticamente herdado. Nestes
indivíduos há deficiência de ceruloplasmina, enzima responsável por carreá-
lo e em conseqüência este metal é depositado sistemicamente, incluindo o
cérebro. Geralmente seus sofredores exibem movimentos extra-piramidais
diversos associados com rigidez muscular expressiva. Entretanto, não
raramente associa-se à hipertonia um tremor parkinsoniano atípico nos
membros. Tais pacientes costumam exibir uma alteração ocular
característica, embora não patognomônica como se acreditava no passado
(cirrose biliar primária é a alternativa). É o sinal de Kayser-Fleischer, um anel
castanho-dourado circundando o limbo da córnea; freqüentemente somente
visualizado com exame de lâmpada de fenda. Atenção: a história de
icterícia fatal em familiares consangüíneos, deveria reforçar em você esta
possibilidade diagnóstica. História de maluquice episódica também. Provas
de função hepática alteradas são um indicativo de que está no caminho certo
para identificá-la21,22. Assim, siga em frente.
Igualmente em pacientes jovens, deveria ser considerada a hipótese de neuroacantocitose. Nesta condição rara há combinação de movimentos anormais, freqüentemente tipo coreo-atetósicos com declínio cognitivo. http://www.neurologiahoje.kit.net/parkinson.htm Contudo, epilepsia, ao contrário do observado em pacientes com DP, é comum entre os seus sofredores, sendo aliás o sintoma dominante na maioria deles23. Finalmente, considere uma outra possibilidade ao avaliar um indivíduo com parkinsonismo em nosso meio, a doença de Machado-Joseph24-27. Trata-se de uma ataxia cerebelar progressiva de início tardio e herança autossômica dominante. Embora uma única anormalidade genética tenha sido descrita, quatro aspectos fenotípicos distintos são conhecidos (tipos 1 a 4). O tipo 4 apresenta parkinsonismo associado a sinais cerebelares e amiotrofia distal de início entre a sexta e sétima década de vida27. Esta doença foi inicialmente descrita em descendentes de portugueses provenientes das ilhas oceânicas de Açores28-29. Contudo, já foi identificada em distintos grupos étnicos30-34. Uma teoria para justificar isso, seria a possibilidade de difusão gênica decorrente das expansões ibéricas ultramarinas do século XV. Aliás, uma neurologista portuguesa contemporânea, inteligente, reforçando esta idéia oferece uma hilariante interpretação. Segundo a Dra. Paula Coutinho "quando nossas naus chegavam nas costas japonesas, nossos marinheiros brindavam os nativos com seus fálicos bacamartes, e em troca, os nativos retribuíam com suas mulheres". Pena que quando chegaram até nós, ridículos espelhinhos foram o suficiente. Os originais brasileiros, deveriam exigir um ressarcimento pela sobremesa indigesta que lhes foi oferecida: perebas de todos os tipos, responsáveis pelo seu aniquilamento, sem ao menos ganharem um pequenino bacamarte. O Estado de Santa Catarina, (e o Rio Grande do Sul também: pois, relembre que sua capital foi fundada por seis casais de açorianos!) particularmente na sua região litorânea, possui generosa representação populacional de descendentes de imigrantes açorianos, pioneiros da sua colonização iniciada há 250 anos. Por este motivo, a presença de sinais parkinsonianos associados a sinais cerebelares e amiotrofia distal de início tardio, em paciente descendente de açorianos, principalmente havendo história familiar francamente positiva, deve sinalizar o provável diagnóstico de doença de Machado-Joseph. Devido a crescente miscigenação observada em nossa sociedade, não será raro encontrarmos pacientes com esta condição, ostentando nomes germânicos ou italianos. Não há tratamento eficaz, embora tenha-se descrito alívio temporário dos sintomas parkinsonianos com buspirona, levodopa e trihexifenidil. Contudo, todos os pacientes deveriam ser encorajados a seguirem programa fisioterápico. http://www.neurologiahoje.kit.net/parkinson.htm 5. TRATAMENTO
A determinação do estágio e grau de limitação funcional pela DP são úteis no planejamento na terapia anti-parkinsoniana, acompanhamento da evolução da doença e para avaliar a qualidade da resposta à terapia instituída. Duas escalas são particularmente adequadas neste intuito: a escala de Hoehn & Yahr e a Escala Unificada da Doença de Parkinson (UPDRS). Esta última proporciona uma avaliação completa do estado clínico e qualidade de vida do paciente. É extensa e pode ser obtida na Web em www.wemove.org. Podemos dividir as estratégias de tratamento da DP em (1) medidas não-farmacológicas, (2) medidas farmacológicas e (3) tratamento cirúrgico. As medidas não-farmacológicas compreendem uma série de hábitos e medidas de valor especial na DP por minimizar algumas de suas complicações. Devemos deixar claro que estas medidas não atenuam a gravidade da doença ou impedem sua progressão, mas mantém o indivíduo melhor preparado para enfrentar as alterações orgânicas e psicológicas decorrentes da consunção e insuficiência motora típicas desta enfermidade. Tais medidas são: (i) a educação, (ii) o tratamento de suporte, (iii) o exercício e (iv) nutrição. O paciente precisa ser informado da natureza de sua doença, sua causa e a relação com o tratamento a ser instituído. A decisão sobre a informação da história natural da DP é critério pessoal e depende da relação médico-paciente e médico-família. Alguns livros escritos em neurologuêscompreensível para parkinsonianos e familiares estão disponíveis nos EUA e, recentemente, também no Brasil35-38. O suporte psicológico, médico e familiar deve ser estimulado. Metade dos pacientes com DP desenvolvem depressão, que será tratada com anti-depressivos (preferencialmente os tricíclicos) e/ou terapia de apoio. Outras alternativas valorosas são os grupos de apoio, o aconselhamento financeiro (quando a enfermidade acomete o principal responsável pelo orçamento familiar) e a terapia ocupacional. Sabe-se que a DP não se restringe apenas a transtornos da motricidade; alterações psíquicas decorrentes tanto da dificuldade em se iniciar movimento, quanto das mudanças neuroquímicas induzidas por deficiência de dopamina ou pela ação dos medicamentos utilizados e pela nova visão que o paciente tem do meio, são responsáveis pela grande prevalência de depressão reativa entre estes indivíduos (vide acima). Por estes motivos, não devemos delegar todas as tarefas de suporte, inclusive psicológico, a outros profissionais e esquecer o papel fundamental do médico. Uma sólida http://www.neurologiahoje.kit.net/parkinson.htm relação entre um profissional seguro, confiante e empático, que demonstre estar efetivamente preocupado com o paciente e aqueles que o cercam; animando, esclarecendo e reconfortando durante as consultas, tem uma eficácia tão ou mais poderosa que as drogas antidepressivas. Por um outro lado, exercícios não impedem a progressão da doença, mas mantém um estado de funcionamento muscular e osteo-articular conveniente. Nós já sabemos que anos de evolução de rigidez e bradicinesia produzem alterações patológicas ósseas (osteoporose e artrose) responsáveis por uma incapacidade funcional ainda mais limitante. Além disso, o bom impacto dos exercícios sobre a disposição e o humor são pontos favoráveis a esta terapia. Desnutrição e perda de peso são observados em grande parcela dos pacientes. Nenhuma dieta especial é necessária nos quadros leves e moderados, além do cuidado em se ter refeições saudáveis e balanceadas, indistingüíveis das que seriam convenientes a todos nós. Boas refeições, ricas em cálcio e fibras, produzem um melhor estado orgânico, bem-estar geral, prevenção de osteoporose e de constipação intestinal. Na doença avançada, as proteínas ingeridas geram na luz intestinal aminoácidos que competem com a absorção da levodopa. Esta competição leva a uma absorção errática da l-dopa e níveis séricos inconstantes, o que contribui para o agravo das flutuações motoras. Neste estágio, dieta hipoprotéica está indicada. Este programa alimentar na verdade não diminui o aporte protéico, mas o concentra nas refeições após as 18:00 horas. Assim, a dieta com baixo teor de proteínas ao longo do dia não interfere na absorção de levodopa, e o equilíbrio nutricional pode ser restabelecido à noite39. Considerando as alternativas farmacológicas disponíveis, pode-se afirmar que o arsenal medicamentoso anti-parkinsoniano da atualidade, limita-se as seguintes opções: Apesar do número restrito, o emprego racional delas resultará em marcante benefício exibido pela maioria dos pacientes. Para tirarmos o máximo proveito das características individuais de cada uma delas, rogamos sua atenção para os seguintes aspectos. Feito o diagnóstico de estágio inicial de DP, o paciente é candidato a
terapia com selegilina (Deprenyl), inibidor seletivo da MAO-B, que tem
função de neuroproteção contra os efeitos do estresse oxidativo que destrói
as células da substância negra mesencefálica. Este fármaco ímpar foi
http://www.neurologiahoje.kit.net/parkinson.htm descoberto por uma companhia farmacêutica estatal húngara nos idos de 70. Como era uma droga comunista, nos tempos da guerra fria, sua efetividade no tratamento de DP anunciada pelos húngaros foi sistematicamente negada pelos do lado de cá. Coincidente, mas não surpreendentemente, passou a ser divulgada como droga útil entre nós, somente quando companhias norte-americanas assumiram sua comercialização internacional. Tais firmas foram também as responsáveis pela propaganda enganosa massiva, sugerindo que a nova droga tinha poderes especiais. O fato é que embora Deprenylnão impeça a progressão da doença40, ela possui o charme de retardar o surgimento das incapacidades funcionais41-44. A dose preconizada é de 5 mg, 2 vezes ao dia. No estágio avançado da doença, com o surgimento de discinesias, é conveniente a redução das doses de levodopa associada a este medicamento. Atenção: selegilina eventualmente poderá desencadear síncope. Particularmente pessoas em idade muito avançada parecem ser mais susceptíveis e diante deste sintoma a droga deveria ser suprimida sem hesitação Com o progressão do quadro, outras dois grupos de drogas tornam-se indicados: a amantadina e os anticolinérgicos (anti-ACh). A amantadina é uma droga antiviral que possui a peculiaridade de estimular
a secreção de dopamina pelos neurônios da substantia nigra, bloquear sua
recaptação e estimular receptores dopaminérgicos. Sua ação anti-
parkinsoniana foi descoberta acidentalmente ao se perceber melhoria do
status motor de um indivíduo idoso bradicinético, ao qual se prescreveu o
fármaco devido a um quadro gripal45. Parece ser mais eficaz no tratamento
da rigidez e da bradicinesia, leve a moderada, que os anticolinérgicos46 e
tem reservado o seu lugar entre o início das limitações funcionais e o uso de
l-dopa e agonistas dopaminérgicos47. Possíveis efeitos colaterais incluem
alucinações, confusão mental, insônia e pesadelos.
Os anticolinérgicos (anti-ACh) são pioneiramente prescritos desde
Charcot48,49. O princípio fisiológico do uso desta classe heterogênea de fármacos situa-se nos núcleos da base, onde há normalmente um balanço entre a neurotransmissão dopaminérgica e colinérgica. Na DP, há um excesso relativo de acetilcolina. Este predomínio às custas da deficiência de dopamina é a base neuroquímica para sua utilização: bloqueiam-se receptores colinérgicos com o intuito de trazer de volta o equilíbrio perdido com a depleção da dopamina. Drogas anti-ACh (trihexifenidil, biperideno, orfenadrina e prociclidina) são bem indicadas naqueles pacientes com menos de 70 anos e boa performance cognitiva, onde o tremor for o sinal predominante do quadro. Tenha em consideração que estas drogas possuem eficácia desprezível no manuseio da rigidez, bradicinesia e instabilidade postural. Todavia, a despeito de suas óbvias limitações, temos observado que estes medicamentos não estão sendo suficiente e adequadamente explorados nos dias de hoje. É bastante provável que a discriminação por que têm passado, seja mais um produto dos abomináveis modismos de franca e lamentável inspiração econômica. Elas são drogas de baixíssimo custo e apesar de possuírem um número expressivo de efeitos colaterais, certamente a humanidade ainda irá tirar proveito delas por muitos anos. http://www.neurologiahoje.kit.net/parkinson.htm Exemplificando, veja a seguinte e hipotética questão: em um paciente de 50 a 60 anos de idade que desenvolve a forma tremulante de DP, cujas condições gerais e pedigree familiar sugiram uma longevidade generosa, valeria a pena introduzi-lo inicialmente em levodopa, quando é sabido que em 5 a 7 anos de terapia ininterrupta com esta droga, fatalmente irão sobrevir para-efeitos extra-piramidais detestáveis? Levando-se em consideração que o problema insinuado como hipotético faz parte do nosso cotidiano, isto é, inúmeros pacientes com DP nele serão enquadrados, sugerimos que em tais situações o uso inicial de drogas anti-ACh seja prioritário. Inicie em doses baixas e siga aumentando gradualmente até atingir um benefício clínico máximo. Doses iniciais sugeridas de biperideno são 1 mg, três vezes ao dia; e de trihexifenidil 2,5 mg, três vezes ao dia. Existe no mercado uma apresentação de biperideno de liberação lenta (Akineton retard) contendo 2 mg. Nesta opção, meio comprimido duas vezes ao dia seria uma boa dose inicial. Embora o trihexifenidil, muito provavelmente seja o mais comumente
prescrito, os anti-ACh do momento são indistinguíveis entre si, tanto na sua
eficácia quanto nos seus inconvenientes, dos quais gostaríamos de
reenfatizar os mais marcantes: deterioração cognitiva e alucinações.
Contudo, sintomas de glaucoma e retenção vesical em homens com
hiperplasia prostática são igualmente temíveis e deveriam ser considerados
na decisão de prescrevê-los (Atenção: interroguem a utilização destas
drogas antes de indicarem prostatectomia). Taquicardia e obstipação
intestinal poderão ser causa de desconfortos apresentados por diversos
pacientes e boca seca será uma queixa em virtualmente 100% deles; neste
caso, uma simples balinha de supra-sumo de outrora (ou qualquer
equivalente pós-moderno) costuma ter eficácia notável.
Um outro aspecto do uso destes medicamentos, que não poderia ser negligenciado aqui nos trópicos, é sua ação midriática, provocando visão borrada. Assim, particularmente naqueles pacientes com olhos claros, a recomendação do uso de óculos RayBan (não confundir com raibaianosvendidos por camelôs!) seria indispensável. Supressão paulatina deveria ser implementada sempre quando da suspeita bem fundamentada de estar desencadeando efeitos colaterais adversos que superem possíveis benefícios50. Quanto a levodopa, inicialmente frisamos que continua sendo a pedra
angular do tratamento da doença de Parkinson idiopática. Seu emprego
associa-se a menor morbi-mortalidade, e virtualmente todos os pacientes
beneficiar-se-ão de seu uso51. Por quase trinta anos, tem sido administrada
a milhões de pacientes com DP como o gold standard de tratamento. No
princípio era empregada pura, e altas doses enterais eram necessárias para
que uma ínfima parcela atingisse o SNC. Além disso, a rápida conversão
periférica de l-dopa em dopamina pela dopa-descarboxilase, resultava em
desagradáveis efeitos colaterais, como náuseas, vômitos e hipotensão
ortostática. Porém, com o passar dos anos, descobriram-se substâncias
antagônicas de dopa-descarboxilase, permitindo que doses menores
fossem utilizadas e maior eficácia terapêutica obtida. Inibidores de dopa-
descarboxilase estão em voga desde há cerca de 30 anos, sendo mister
reconhecer o papel histórico que tiveram na melhoria da qualidade de vida
http://www.neurologiahoje.kit.net/parkinson.htm dos pacientes com DP. Dois deles estão disponíveis em produtos comerciais associados à levodopa e são oferecidos mundialmente: carbidopa (Sinemet®) e benzerazida (Prolopa®). Porém, a vulnerabilidade da levodopa fica patente quando se contempla os graves sintomas neuropsiquiátricos associados com seu uso prolongado (vide abaixo). Some-se o conhecimento de que (i) na DP tremulante incipiente a l-dopa tem lugar discutível e de que (ii) o uso prolongado torna o manuseio do indivíduo com doença avançada um desafio clínico. Portanto, urge a adoção de alguns critérios clínicos para nortear sua boa utilização e nos últimos anos tem havido um extenso debate acerca do momento ideal para iniciar seu uso52. Uma abordagem individualizada torna-se fundamental para a determinação do grau de limitação funcional imposto pela doença, porque pacientes diferentes progridem a velocidades diferentes53 e porque pequenos déficits podem ter um significado funcional diferente entre os indivíduos54. Aliás, devido sua importância, tais particularidades já foram objeto de comentários ao longo deste texto. De uma maneira geral, devemos considerar os seguintes aspectos no julgamento da avaliação de limitação funcional: 1. se os sintomas afetam a mão dominante ou não-dominante; 2. se o paciente está empregado ou não; 3. se o sintoma predominante é bradicinesia (mais desabilitante) ou 4. opinião do paciente acerca de sua condição e Noutro aspecto, com o intuito de obtermos máximo benefício, as características farmacocinéticas da levodopa tem que ser levadas em conta. Sua meia vida é curta, estimada em 4 horas. Logo, para obtermos maior eficácia terapêutica, seria necessária sua utilização regular no período de vigília em curtos intervalos. Doses baixas cada 3-4 horas trarão melhora substancial na maioria dos pacientes em fase inicial. Por outro lado, doses intermitentes generosas e muito afastadas, além de não possibilitarem atingir-se a meta terapêutica, estão relacionadas ao surgimento precoce de complicações motoras. Tomando como modelo Prolopa 250 mg, a sugestão de 1/4 de comprimido cada 3 horas, com a primeira dose logo ao despertar e a última ao deitar, costuma ter um impacto positivo marcante, permitindo aos indivíduos com DP reassumirem suas atividades. Doses serão aumentadas moderadamente quando detectar-se um agravamento da doença com incremento da limitação funcional. Os agonistas dopaminérgicos (AD), introduzidos em 1974, foram
desenvolvidos na tentativa de superar as limitações da levodopa no
tratamento da DP55. É uma classe de drogas com propriedades físicas e
químicas diferentes, mas de ação farmacológica semelhante: à de substituir
a dopamina, poupar o metabolismo glial, e estimular diretamente os
receptores pós-sinápticos do striatum. Compreendem a pergolida, lisuride,
http://www.neurologiahoje.kit.net/parkinson.htm bromocriptina, apomorfina, cabergolina, pramipexole e ropinirole. As vantagens desta classe medicamentosa sobre a levodopa derivam do fato de (i) eles agirem diretamente no estriado; (ii) não competirem com a aminoacidemia56, o que é importante ao se tentar manter um nível sérico de dopamina estável; (iii) terem maior duração de ação, por mecanismos farmacodinâmicos, e (iv) não sofrerem metabolismo oxidativo57. À estes, pode-se adicionar a menor incidência de complicações motoras, provável reflexo de sua longa meia-vida58. Lança-se mão destes medicamentos em momentos diametralmente opostos da evolução da doença de Parkinson: (a) com sintomatologia inicial, sem comprometimento marcante da função motora e (b) após longa levodopoterapia, com o surgimento de flutuações motoras e discinesias59. Quando se faz diagnóstico de DP rígido-bradicinético, em um indivíduo motor independente, agonistas dopaminérgicos são uma alternativa melhor que a amantadina. Podem ser iniciados isolados, com doses progressivas, e mantidos por um a três anos60. Embora sejam menos eficazes que a levodopa em restituir a eucinesia, causam menos complicações motoras57. Com a progressão da sintomatologia, levodopa deveria ser adicionada61. Quanto ao outro extremo deste continuum, sabe-se que as complicações tardias do uso de levodopa revertem parcialmente com diminuições de dosagem (vide acima). Porém, a retirada total deste estímulo estriatal exógeno provoca um estado de grande confinamento motor, que pode ser evitado com a associação dos AD. Estes são convenientes em aliviar flutuações motoras e discinesias devido a sua longa meia-vida, em especial num momento em que o sistema motor está particularmente vulnerável a variabilidade do funcionamento nigral62. Assim, podem-se observar acréscimos de 57 a 175% de períodos on sobre os off (ver abaixo). Similarmente, enquanto até 75% dos pacientes relatam melhora dos sintomas63, benefício objetivo pode ser notado em 43,1% dos casos64. Uma importante vantagem adicional é a possibilidade de se reduzir a posologia de levodopa em 24,7%65 a 90%62. Os principais efeitos colaterais dos AD são náuseas, vômitos, hipotensão ortostática e manifestações psiquiátricas. O início da terapia com pequenas doses minimiza estes efeitos, ao passo que podem ser potencializados pela terapia conjunta com levodopa. Lamentavelmente, drogas AD têm no custo escandaloso seu principal efeito colateral. Este é um fator proibitivo para o uso contínuo por um brasileiro típico, oprimido pelo desgoverno insensato e corrupto, camuflado sob a máscara da pseudo-modernidade neoliberal. Finalizando este tópico, faremos pequenas considerações sobre os
inibidores seletivos da COMT (catecol-J -metil-transferase). Tolcapone e
entacapone foram celebrados recentemente como as mais novas aquisições
da moderna terapia anti-parkinsoniana. Reverenciados inicialmente como
drogas revolucionárias, propunham-se a diminuir a dosagem de levodopa
administrada, ao bloquear a enzima responsável por sua degradação.
Hepatotoxicidade combinada com eficácia discutível é o binômio
responsável pela sua pouca utilização66. O risco de insuficiência hepática
grave, potencialmente fatal, além de inúmeros sintomas desagradáveis, não
http://www.neurologiahoje.kit.net/parkinson.htm pode ser previsto por nenhum exame atualmente disponível. De acordo com a norte-americana FDA (Food and Drug Administration), a droga deve ser suprimida em todos os pacientes que não evidenciarem benefício após 3 semanas de uso67. 6. MANUSEIO DO USO CRÔNICO DE LEVODOPA
O uso crônico de doses terapêuticas de levodopa provoca, inevitavelmente, alguns efeitos colaterais. São eles: (i) flutuações motoras, (ii) discinesias e (iii) distúrbios psiquiátricos. Estes péssimos efeitos da terapia prolongada, geralmente remitem após suspensão do medicamento ou redução da dose. Curiosamente, não há evidências experimentais de verdadeira toxicidade por levodopa em pesquisas in vivo. De fato, o que se tem notado é que este intrigante fármaco possui propriedades químicas neuroprotetoras 68. Entretanto, o surgimento destes transtornos após períodos variáveis de tempo, é um fato inequívoco e deve dar lugar a consideração sobre as vantagens da continuidade da levodopoterapia. Tal proposição pode ser exemplificada no setting de problemas psiquiátricos. Problemas neuropsíquicos de intensidade leve a moderada podem ser controlados com o neuroléptico atípico clozapina (Leponex®), que não antagoniza receptores dopaminérgicos. No entanto, a terapia pode estar envolvida na gênese destes distúrbios. Saint-Cyr e colegas69 propuseram uma seqüência de descontaminação de drogas, sugerindo a retirada de (i) anti-ACh, (ii) amantadina, (iii) selegilina e (iv) AD. Se ainda assim o problema persistir, deve ser reduzida a dose de levodopa70. Flutuações motoras
Flutuações motoras ocorrem em 50%71 a 80%72,73 dos pacientes após 5 anos de tratamento com levodopa. Compreendem perdas de efeito de fim-de-dose, próximas ao horário das novas doses ("wearing-off"), e períodos de perda de efeito imprevisíveis e não relacionadas ao horário de uso da medicação (efeito "on-off"). O efeito "on-off" é mais breve que os "wearing-offs" e não deve ser confundido com os bloqueios motores. Estes, também denominados congelamentos ("freezings"), ocorrem quando uma performance motora é bloqueada por alguns segundos. Tipicamente manifestam-se quando o indivíduo anda em lugares estreitos ou em meio a muitas pessoas70. Outras formas menos comuns de flutuações motoras incluem retardo do início de efeito da l-dopa ("delayed on") ou, quando sobrevem a ação desta, é logo suprimida (resposta negativa). Pode sequer haver efeito ("no on"). Antes de alterar o esquema terapêutico, devemos ponderar (i) qual o horário http://www.neurologiahoje.kit.net/parkinson.htm do uso dos medicamentos e (ii) se os sintomas predominantes deste estágio pertencem à categoria dos responsivos ou não à l-dopa. Enfatizamos que a história clínica é de importância ímpar na perfeita caracterização destes sintomas, uma vez que nenhum exame complementar detectará a progressão da doença. A única forma de quantificarmos o impacto do parkinsonismo na vida do indivíduo e de notarmos novas ocorrências desagradáveis no curso da DP é ouvindo-o atentamente. Apresentamos a seguir as condutas correntemente adotadas em cada tipo de flutuação motora: · "no on": aumento da dose / diagnóstico diferencial de parkinsonismo; · resposta insatisfatória: aumento da dose / adicionar AD / adicionar selegilina / mudar o AD; · "delayed on": programar dieta hipoprotéica / ingerir l-dopa antes das refeições / adicionar cisaprida74; · "wearing-off": aumentar a freqüência de ingestão da levodopa / preparações de levodopa de liberação lenta / adicionar AD / adicionar amantadina ou selegilina / preparações líquidas de levodopa / apomorfina / cirurgia; · "on-off": adicionar AD / dieta hipoprotéica / apomorfina / selegilina / cirurgia; · "freezing": aumento da dose de l-dopa / adicionar AD / treino de marcha70. Discinesias
Ao contrário dos sintomas das flutuações motoras, tipicamente negativos, as discinesias compreendem movimentos anormais excessivos decorrentes do uso crônico da l-dopa. Indivíduos com DP não tratados com levodopa não desenvolvem discinesias. A classificação destes fenômenos positivos é distribuída sobre o ciclo farmacocinético da levodopa da mesma forma que as flutuações motoras. Têm também prevalência semelhante a estes distúrbios negativos. No início e fim do efeito da levodopa, podem aparecer discinesias ditas bifásicas, tipo distonias e estereotipias75. Com o declínio plasmático da levodopa e início do período "off" , podem ocorrer distonias dolorosas. Estas geralmente são manifestas à noite e ao acordar. Rocha e colegas76 determinaram o tempo médio de doença ao início de discinesias em 6,2 anos, e o intervalo médio de emprego da levodopa até estas manifestações em 4,2 anos. A manifestação discinética mais comum é a coréia de pico-de-dose. Todavia, movimentos coreoatetósicos podem persistir durante todo o efeito da levodopa (discinesia contínua). A maioria destes distúrbios é atenuado com a redução da dose de l-dopa e introdução de ADs. No entanto, para facilitar seu manejo, individualizamos a abordagem destes fenômenos: http://www.neurologiahoje.kit.net/parkinson.htm · discinesias bifásicas: aumento da dose de l-dopa / aumento da freqüência
de ingestão de l-dopa / adicionar AD / l-dopa de liberação lenta / cirurgia;
· distonias noturnas: levodopa de liberação lenta noturna / AD noturno / toxina botulínica / baclofen / lítio; · distonias de período "off": conduta semelhante às flutuações "off"; · distonias de pico de dose: diminuição da dose de levodopa / AD / toxina
botulínica / cirurgia. (Obs.:Todas estas formas de distonia podem responder
à terapêutica cirúrgica)
· coréia de pico de dose: diminuição da dose de l-dopa / l-dopa de
liberação lenta / suspender selegilina / reduzir levodopa e adicionar AD /
cirurgia70.
7. TRATAMENTO CIRÚRGICO DA DOENÇA DE PARKINSON
A abordagem cirúrgica da doença de Parkinson tem quase um século. Portanto, muito antes da introdução de medicação dopaminérgica, cirurgias já eram executadas para tratar tremor, rigidez e bradicinesia, com graus variáveis de sucesso. Dezenas de técnicas de lesões e exéreses foram propostas, e a maioria abandonada em pouco tempo. e muitas vítimas. http://www.neurologiahoje.kit.net/parkinson.htm Com o início do tratamento com levodopa e os demais medicamentos, o clima de euforia e crédito na medicina clínica arrefeceu as pesquisas neurocirúrgicas. Contudo, as perturbadoras deficiências da terapia medicamentosa em voga, contribuíram para um novo enfoque neurocirúrgico. Além disso, surgiram os "viciados-congelados" do MPTP e seu incrível legado neurotoxicológico, propiciando o estudo de modelos experimentais que tiveram um papel fundamental nas descobertas do funcionamento dos núcleos da base e dos mecanismos fisiopatológicos da depleção dopaminérgica da DP. Outro fator importante no desenvolvimento neurocirúrgico foi a implantação e implementação da estereotaxia associada a radiologia refinada da TAC e RMN. Esta tecnologia segue em contínuo desenvolvimento, não somente diminuindo a morbi-mortalidade cirúrgica; mas, produzindo resultados cada vez mais efetivos. Apresentaremos aqui uma visão resumida das intervenções cirúrgicas correntemente executadas e discutiremos brevemente suas indicações, eficácia e complicações. Explanações minuciosas da neurofisiologia ganglionar basal e considerações acerca de técnicas ainda em fase de experimentação, foram propositadamente omitidas, por fugirem dos objetivos deste documento. O tratamento cirúrgico da DP pode ser dividido em três categorias maiores: (i) técnicas lesionais, (ii) estimulação cerebral e (iii) transplantes. Técnicas lesionais
1. A talamotomia é uma técnica indicada no tremor. Pode proporcionar uma redução de 80% da intensidade do tremor, em especial se este for predominante em um dimídio77. Esta é uma vantagem do ponto de vista clínico, por reduzir ou abolir a necessidade de uso de drogas anti-Ach. Há melhora parcial concomitante da rigidez78, embora a acinesia permaneça inalterada. Portanto, melhora substancial da qualidade de vida do paciente não é absoluta, uma vez que a acinesia figura entre os sintomas mais desabilitantes. As complicações incluem apraxia do membro superior, disartria, disfagia, abulia79, distúrbios da fala e da linguagem, principalmente nas intervenções bilaterais77. 2. A palidotomia estereotática do globo pálido interno é o procedimento cirúrgico de escolha no tratamento de discinesias induzidas por levodopa, promovendo uma notável melhora deste sintoma80. A lesão bilateral deve ser executada preferencialmente em uma única sessão. Também é o procedimento mais adequado no tratamento de bradicinesia refratária à medicação81. O benefício na redução do tremor é bem mais discreto. Ainda assim, na Suécia, a palidotomia substituiu a talamotomia como método cirúrgico de escolha, mesmo para pacientes com predomínio de tremores82,83. Esta técnica cirúrgica apresenta morbidade menor que a talamotomia e mortalidade nula82. No entanto, há relatos de complicações como disfunção cognitiva, disfagia, disartria, hemianopsia lateral homônima, hemiparesia transitória, abscesso intracraniano e hemorragia subcortical e http://www.neurologiahoje.kit.net/parkinson.htm palidal. Os locais acidentalmente lesados são a cápsula interna e a radiação óptica. A necessidade de precisão absoluta do ponto a ser lesado, através de localização neurofisiológica, torna a radiocirurgia por gamma-knifeinferior à cirurgia estereotáxica convencional. Ainda não estão definitivamente determinados o alvo preciso da palidotomia, quais seriam os candidatos ideais a este procedimento e o mecanismo responsável pelo benefício84. Estimulação cerebral profunda (ECP)
Há uma grande semelhança nos efeitos clínicos obtidos com lesão cirúrgica e estímulo cerebral profundo. Tal fato sugere que a estimulação elétrica crônica atue de forma a romper ou inibir a atividade neuronal. Além de ser um método aparentemente seguro, a estimulação cerebral profunda possui a vantagem de poder ser regulada ou mesmo suspensa, ao contrário das técnicas lesionais. Da mesma forma, não impede que o paciente possa futuramente obter proveito de novas abordagens. O eletrodo, sustentado por uma bateria subcutânea que dura de 3 a 5 anos, pode ser implantado no núcleo subtalâmico ou no globo pálido interno. Há certa evidência de que a estimulação do núcleo subtalâmico produza melhores resultados. Ao atenuar as discinesias, a estimulação subtalâmica permite o aumento da dose de levodopa e melhorar os sintomas parkinsonianos. Independentemente da ação da levodopa, melhora da bradicinesia e do tremor pode ser observada85-87. As complicações encontradas são disartria e alterações do equilíbrio88. O alto custo desta forma de tratamento é um de seus principais fatores limitantes. Além disso, a estimulação cerebral profunda é um método recente e seus benefícios e riscos concretos ainda não foram satisfatoriamente analisados. Transplante
O auto-transplante de células da medula adrenal, como repositório da depleção dopaminérgica nigroestriatal foi abandonado, devido à indiferença de seus resultados, reflexo da curta sobrevivência das células transportadas no núcleo caudado ou putâmen89. Uma alternativa recente muito mais atraente e que vem obtendo resultados gratificantes é o alotransplante de células medulares adrenais ou mesencefálicas de fetos90, sendo o último o local mais pesquisado. As melhoras clínicas observadas incluem aumento dos períodos "on" sem discinesias e melhor performance motora durante períodos "off". As possibilidades de uma intervenção sem invasão crônica (ECP) e sem lesões adicionais tornam o transplante uma alternativa superior às técnicas cirúrgicas atuais. Há evidência de longa sobrevivência das células transplantadas no cérebro, com produção de dopamina e formação de extensões sinápticas91. Analogamente, tem-se observado benefício clínico duradouro92. http://www.neurologiahoje.kit.net/parkinson.htm Contudo, o alotransplante fetal apresenta três problemas a serem resolvidos: técnicos, éticos e imunológicos93. Ainda não há consenso geral sobre a melhor localização onde devem ser repostas as células dopaminérgicas, embora haja bons resultados com seu implante unilateral na cabeça do núcleo caudado, por acesso ventricular (promovendo melhora do quadro parkinsoniano bilateralmente). Necessita-se de pelo três mesencéfalos fetais para o implante unilateral94, e questões de cunho ético não foram definitivamente solucionadas. Quanto à questão imunológica, tem sido utilizada imunossupressão com ciclosporina e prednisona93. No entanto, as imunossupressões facilitam as infecções e neoplasias, uma relação capciosa num paciente em risco de recaídas acinéticas e restrição ao leito. Por outro lado, o fato de haver pouca antigenicidade em tecidos fetais imaturos tem possibilitado a execução deste procedimento sem imunossupressão95. http://www.neurologiahoje.kit.net/parkinson.htm 8. DOENÇA DE PARKINSON AVANÇADA E CONSIDERAÇÕES
O sucesso parcial do tratamento contemporâneo, aumenta a expectativa de vida dos pacientes com DP; todavia, não impede a progressão da doença. Desta maneira vivencia-se o paradoxo do surgimento de novos sintomas, a despeito de boa responsividade terapêutica. Como exemplo disso, sintomas tais como disautonomias (hipotensão postural, disfunção sexual, transtornos esfincterianos e gastrointestinais), dor, quedas, acatisia (incapacidade de permanecer parado), distúrbios do sono e demência. A maioria destes sintomas é conseqüente à degeneração do sistema motor e não responde à levodopoterapia. Entretanto, há evidências de que as manifestações deste estágio não sejam decorrentes de disfunção das vias dopaminérgicas apenas, e nem seja o sistema extrapiramidal sítio exclusivo da alteração neuropatológica. Devemos chamar atenção de que estas ocorrências podem ser indicativo sutil de parkinsonismo plus ou mesmo de reação adversa às drogas utilizadas96,97. Uma breve citação do manuseio medicamentoso de sintomas neuropsiquiátricos e motores foi feita acima. Portanto, após o diagnóstico e tratamento iniciais e intermediários instituídos pelo nosso leitor clínico geral, sugerimos que estes pacientes sejam referidos a serviços especializados de clínicas multidisciplinares. Num estágio mais avançado, o estado de funcionamento do sistema extrapiramidal do parkinsoniano flutua dramaticamente entre coreoatetoses de períodos "on" e distonias, "freezings" e rigidez/bracinesias exacerbadas de períodos "off". Estes saltos extremos entre hipercinesia e acinesia finalmente sequer respeitam um padrão compatível com o horário da medicação, ocorrendo em ciclos rápidos de instalação súbita98. Mesmo considerando a melhoria da terapia anti-parkinsoniana década após década, a expectativa de vida destes indivíduos é menor que a da população em geral. Como evento final, após um período de insultuoso confinamento ao leito, o óbito finalmente sobrevirá; geralmente como conseqüência de insuficiência respiratória, causada por broncopneumonia ou embolia pulmonar99. Finalmente neste tópico, algumas palavras sobre tabagismo e doença de Parkinson. Esta é uma novela antiga com diversos e intrigantes capítulos. Tabaco, era o combustível alternativo dos índios norte-americanos; ávidos consumidores do produto, nunca restringiram seu uso ao mitológico cachimbo da paz. Colonizadores europeus experimentaram e gostaram. Apreciaram tanto que acabou por virar moda entre os civilizados europeus, seus descendentes e entre uma ampla gama de povos colonizados também. http://www.neurologiahoje.kit.net/parkinson.htm seus descendentes e entre uma ampla gama de povos colonizados também. Ora, é de uma obviedade asinina o seu potencial mórbido; porém, é mister reconhecer também que o tabaco representa uma droga ímpar, pois seu uso está associado com consistente atividade ansiolítica combinada com incremento do estado de alerta mental. Apesar da histeria reinante, é cientificamente razoável a hipótese de que ele poderia ter alguma utilidade na profilaxia de DP. Os críticos a esta idéia costumam fazer um espirituoso comentário de índole conservadora: "tabagismo previne DP porque os fumantes morrerão de enfisema, infarto do miocárdio ou câncer pulmonar antes de atingir a idade para desenvolvê-la. No entanto, evidências recentes refutam esta argumentação jocosa e estabelecem dados epidemiológicos claros e provavelmente duradouros em favor desta singular relação100-102. É bastante provável que um dos componentes principais do cigarro, a nicotina, por facilitar a liberação de dopamina, seja a substância envolvida e responsável por este efeito anti-parkinsoniano. Finalizando, gostaríamos de realçar que o estudo do sistema motor e dos distúrbios do movimento, encontra-se em uma fase de plena efervescência e de importantes revelações científicas. Este momento prolífico despertou o interesse de considerável parcela da neurologia sadia, e de neuroeconomistas também. É bastante provável que isto se reflita futuramente em nosso meio, com a criação de clínicas multidisciplinares especializadas no diagnóstico e tratamento destas enfermidades, providas tanto de recursos clínicos e terapia de suporte quanto de facilidades de acesso a intervenções cirúrgicas funcionais. A DP por sua importância crescente, certamente será o carro chefe desta mudança. Aliás, João Paulo II, convive com DP há mais de uma década; sendo exemplo vivo de que não devemos continuar a difundir o pessimismo de outrora, quando discutimos o prognóstico desta condição. O terceiro milênio reserva-nos perspectivas ainda mais otimistas. 9. REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS
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Source: http://www.neurologia.ufsc.br/artigos/pdfs/parkinsonismo/doenca.pdf