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SO.S.T.E. Notiziario
Organo ufficiale della Società per lo Studio delle Talassemie ed Emoglobinopatie - SO.S.T.E.
Volume 3, numero 4 Aprile 2004
dine di data ma non di importanza: il III Convegno
SO.S.T.E. che si terrà a Ferrara dal 14 al 16 Ottobre
Cari soci, questo numero di SOSTE Notiziario è
2004 e sarà organizzato da Vincenzo De Sanctis la
stato dedicato alla traduzione in italiano di alcune
cui leadership nel settore delle talassemie è sicuramente
delle più significative relazioni tenutesi al TIF mee-
riconosciuta a livello nazionale ed internazionale ed
ting, svoltosi nell’Ottobre dell’anno scorso a Terrasini-
al quale siamo grati come società per il notevole con-
Palermo. Per questo il ringraziamento principale va
tributo apportato. Consultate il programma prelimi-
al Dr. A. La Ferla e alla caparbietà del Dr. V. Caruso.
nare al sito: www.soste.org ed inviate il Vostro abstract
La riuscita di questo evento, riconosciuta da più par-
entro il 15/08/04 alla Segreteria Scientifica.
ti, è dovuta anche al contributo determinante dato
Per informazioni di tipo organizzativo potrete
da tutta la società e dall’impegno dei suoi soci.
rivolgerVi alla Segreteria Organizzativa Chronos
Il CdA della SO.S.T.E. ha deciso di tradurre in
s.n.c. - Catanzaro, tel. 0961.744565-707833,
e-mail: [email protected].
italiano queste rela-
Durante il Convegno il pomeriggio del 14 Ottobre
zioni sia al fine di
verrà dedicato all’attività scientifica in corso della
dare un servizio a tut-
società. Infine, durante il convegno si svolgerà l’as-
A. Maggio . pag. 1
ti i soci che non cono-
semblea dei soci con il rinnovo del consiglio di ammi-
scono bene la lingua
nistrazione come da statuto.
inglese o a chi come gli
Altra iniziativa è il “Corso teorico-pratico su la
S. K. Ballas . pag. 2
infermieri professio-
diagnostica di Laboratorio dei difetti dell’Emoglobina”
nali non hanno avu-
che si terrà a Palermo dal 23 al 24 Settembre 2004.
to possibilità o oppor-
Organizzatori il Dr. G. Ivaldi del Laboratorio di
tunità di studiarla,
Genetica Umana dell’Ospedale “Galliera” di Geno-
P. Rigano et al. . pag. 4
sia per far risaltare il
va e la Dr.ssa C. Di Girgenti del Laboratorio di Bio-
ruolo centrale della
logia Molecolare della U.O Pediatria per le Emopatie
SO.S.T.E., società scien-
Ereditarie dell’ARNAS “Civico e Benefratelli G. Di
tifica italiana, nell’or-
R. Fischer . pag. 5
Cristina e M. Ascoli”. L’esperienza dei colleghi garanti-
ganizzazione dell’ul-
sce il successo del corso aperto ad un massimo di
timo convegno TIF.
n° 20 iscritti ma con la promessa che se vi dovessero
Vorrei rubarvi solo
essere numerose adesioni (lo speriamo vivamente!!!)
alcuni minuti infor-
F. T. Jensen . pag. 7
si tenterà di ripeterlo l’anno prossimo. La segreteria
mandoVi delle inizia-
tive di questo anno
che, benché non com-
prendano l’organiz-
3° CONGRESSO NAZIONALE
zazione di un conve-
V. De Sanctis et al. . pag. 8
SO.S.T.E.
gno internazionale
Ferrara, 14/16 Ottobre 2004
non sono, in alcun
modo, meno impor-
V. Di Marco . pag. 9
tanti e rilevanti.
PROGRAMMA PRELIMINARE
Comincerei con
alle pagine 21-23
segue a pag. 24
l’ultimo evento in or-
Volume 3, numero 4 - Aprile 2004
organizzativa è Eurocongressi, di Via Libertà, 78
Palermo, Tel. 091.302655, Fax 091.341533.
A Settembre, inoltre, in collaborazione con la Fon-
Samir K. Ballas
dazione “Leonardo Giambrone” verrà organizzata
Cardeza Foundation for Hematologic Research una Consensus Conference per stilare delle linee gui-
Jefferson Medical College - Philadelphia, PA (USA) da sulla diagnosi ed il trattamento delle
miocardiopatie (ancora, purtroppo, la prima causa
I pazienti con anemia falciforme sperimentano diffe- di morte del paziente con emoglobinopatia!!!). Quat-
renti tipi di dolore, inclusi episodi dolorosi acuti (crisi), tro tra i maggiori cardiologi che in Italia si occupano
dolore cronico, dolore neuropatico, e dolore dovuto a del problema verranno riuniti in una tre giorni di
condizioni di co-morbilità. Gli episodi di dolore acuto non-stop al fine di redigere un “consensus agreement”
sono il tratto distintivo dell’anemia falciforme e la causa sull’argomento.
più comune di ospedalizzazione. Essi sono causati dal Inoltre, i colleghi Dr. M. Capra, Dr. M. Rizzo e Dr.
danno tessutale generato dal processo di falciformazione C. Magnano hanno redatto una Flow-Chart sulla
e dall’occlusione del microcircolo. Il danno tessutale ri-lascia numerosi mediatori dell’infiammazione che ini- procedura di screening per le emoglobinopatie che è
ziano uno stimolo doloroso elettrico che viene trasmesso stata inserita nel sito SO.S.T.E. al fine di ricevere i
attraverso le fibre nervose periferiche A-d e C al corno suggerimenti di tutti i soci. Attualmente, questa Flow-
dorsale del midollo spinale. Da qui lo stimolo attraversa Chart è in fase finale di elaborazione e verrà inviata
verso la sezione controlaterale e sale lungo i tratti all’Istituto Superiore di Sanità, Dr.ssa Taruscio, al
spinotalamici sino al talamo, che invia il messaggio al fine di proporla come proposta di linee guida per lo
cervello dove lo stimolo viene percepito come dolore.
screening della talassemia a livello nazionale.
Altri processi concomitanti possono influenzare la per- Il Dr. Gianluca Forni si è fatto carico di presenta-
cezione del dolore. Un processo è di pertinenza delle fi- re al prossimo convegno SO.S.T.E. una proposta di
bre discendenti dal mesencefalo al corno dorsale che ini- procedura di accreditamento per tutti i Centri di
bisce la trasmissione dello stimolo doloroso mediante le Talassemia in Italia.
endorfine endogene. Un altro processo è di pertinenza La Dr.ssa Antonella Carollo del Centro di
delle comunicazioni tra talamo, la formazione reticolare Microcitemia di Trapani ed il Dr. Roberto Giugno
ed il sistema libico, che assieme modulano la risposta del Centro di Caltagirone stanno organizzando una
emozionale al dolore che può esacerbare o inibire l’in- giornata di aggiornamento presso le loro strutture
tensità della percezione del dolore.
La gestione farmacologica del dolore include tre classi ospedaliere.
maggiori di composti: non-oppioidi, oppioidi, e adiuvanti Vorrei invitare altri colleghi, in particolare di al-
(Tabella I). La maggiore differenza tra non-oppioidi e tre regioni italiane, di farci conoscere se sono interes-
oppioidi è che i primi hanno un effetto con un tetto massimo sati ad organizzare corsi o giornate di aggiornamen-
che si riferisce ad una dose al di là della quale non c’è alcun to presso le loro strutture. Metteremmo a disposizione
effetto analgesico additivo. Le crisi dolorose che hanno una tutto quanto di nostra competenza per la buona riu-
severità lieve o moderata sono trattate a casa con analgesici scita dell’evento.
orali. Gli oppioidi di uso più comune a domicilio sono Per finire vorrei spendere due parole sul sito
oxicodone (non in commercio in Italia, n.d.T.) + SO.S.T.E. Il sito è visionabile facilmente e l’indiriz-
paracetamolo. Alcuni pazienti trattano il loro dolore a do- zo è www.soste.org. Per accedere alla parte relativa al
micilio con un forte oppioide + un non-oppioide + un Forum e ad altre sezioni occorre essere in regola con
adiuvante. Il trattamento del dolore severo in pronto soccor- la sottoscrizione. Il Forum potrebbe essere uno stimolo
so ed in ospedale dovrebbe essere aggressivo e seguire cer- di crescita e di discussione per tutti noi ma, ad oggi,
te linee guida preferibilmente nell’ambito di una struttura probabilmente per problemi di comunicazione e per
multidisciplinare o interdisciplinare. La valutazione ed il il tempo che è sempre tiranno, è stato poco utilizzato.
giudizio, il trattamento appropriato, e l’opportunapredisposizione costituiscono i maggiori approcci ad una Spero di non aver dimenticato nulla e Vi ringra-
terapia razionale. Il trattamento del dolore cronico include zio per i pochi minuti rubatiVi!!!
se necessario approcci non farmacologici in aggiunta agliagenti farmacologici. Gli adiuvanti potenziano l’effetto Prof. A. Maggio
analgesico degli oppioidi, migliorano i loro effetti avversi, SO.S.T.E. Notiziario
ed hanno il loro lieve potenziale analgesico. Gli L’utilizzo razionale degli analgesici nella anticonvulsivanti potrebbero essere utili qualora il dolore drepanocitosi offre ai pazienti sollievo dal dolore e da drepanocitosi avesse una componente neuropatica. Il minimizza la sofferenza associata con gli episodi di paracetamolo ha effetti analgesici ed antipiretici. Esso non dolore acuto e le sindromi da dolore cronico.
ha alcun effetto antinfiammatorio. La dose totale giornalie-ra non deve superare i 6 g. negli adulti normali. Alte dosi Tabella I
danneggiano il fegato e potrebbero essere fatali. La dosegiornaliera dovrebbe essere ridotta in presenza di malattia Agenti farmacologici comunemente usati nel
epatica. La dose giornaliera di farmaci in combinazioni trattamento del dolore drepanocitico
(medicazioni che contengono paracetamolo + un oppioide,come Lonarid o Co-efferalgan) deve essere limitata in modo che non si superi il dosaggio limite di 6 g. di paracetamolo.
I farmaci antinfiammatori non-steroidei non selettivi (FANS) hanno significativi effetti collaterali COX-inibitori non selettivi
gastrointestinali, renali ed ematologici, e dovrebbero es- sere usati con cautela. I COX-2 inibitori (Coxibs) hanno meno effetti gastrointestinali ma effetti collaterali renali Gli analgesici oppioidi hanno meno effetti collaterali sistemici dei FANS ma il loro uso nella drepanocitosi è COX-2 inibitori selettivi (Coxibs)
spesso associato con leggende relative al comportamento da drogato ed alla tossicomania. Ci sono quattro classi maggiori di oppioidi: agonisti, agonisti parziali, misti agonisti-antagonisti, e antagonisti (Tabella I). Gli agonisti Parzialmente selettivi
oppioidi sono usati molto spesso nel trattamento del dolo- re da drepanocitosi specialmente negli adulti. Gli agonisti oppioidi possono essere somministrati per varie vie (ora- le, sottocutanea, intramuscolare, endovenosa, transdermica,ecc.) e vari metodi di somministrazione inclusa la infusio- Oppioidi agonisti
ne continua endovenosa, la pompa per l’analgesia control- lata dal paziente (PCA), o l’iniezione intermittente.
Petidina, Morfina, Idromorfina e Fentanil sono i maggiori analgesici oppioidi usati nel trattamento del dolore severo nel Pronto Soccorso e in Ospedale. L’oxicodone con la codeina (non in commercio in Italia, N.d.T.) sono i più usati a domicilio per trattare episodi di severità lieve o mo- derata. Gli oppioidi a lunga durata d’azione, come Agonisti parziali
l’oxycontin (non in commercio in Italia, N.d.T.) e la mor- fina a rilascio controllato sono utili nel trattamento del Misti agonisti-antagonisti
dolore cronico in combinazione con oppioidi a breve du- rata d’azione per i picchi di dolore. Gli effetti collaterali degli analgesici oppioidi includono prurito, nausea, vomi- to, sedazione e depressione respiratoria. Crisi epilettiche possono essere associate con gli oppioidi specialmente con l’utilizzo prolungato di Petidina in alcuni pazienti. La tol- leranza e la dipendenza fisica avvengono in alcuni pazien- ti, ma la tossicomania è rara. La brusca sospensione o la riduzione di dose degli oppioidi in alcuni pazienti precipi- ta i segni di astinenza e i sintomi. Gli adiuvanti hanno i loro propri effetti collaterali che includono sedazione, disfun- zione sessuale, letargia e cardiotossicità nel sovradosaggio.
Il loro uso dovrebbe essere monitorato attentamente.
Volume 3, numero 4 - Aprile 2004
BIBLIOGRAFIA
Metodi
42 pazienti (18 maschi, età 36 anni range 18-53) con
Ballas, SK. Sickle cell pain. Progress in Pain research and microdrepanocitosi sono stati trattati con HU (dose me- management Vol. II IASP Press, Seattle, 1998.
dia 15 mg/kg range 10 -30 mg/kg) per un follow-up medio Platt OS, Thorington BD, Brambilla DJ et al. Pain in sickle di 6.6 anni (range 3-9 anni). 2 pazienti avevano il genotipo cell disease. Rates and risk factors. NEJM 1991; 325:11-16.
ßo / ß S e 20 ß +/ ß S. Tutti avevano avuto 3 o più crisi Benjamin LJ, Swinson GI, Nagel RL. Sickle cell anemia day falcemiche per anno prima di iniziare l’HU.
hospital: an approach for the management of uncomplicatedpainful crises. Blood 2000; 95:1130-1137.
Risultati
Ballas SK. Sickle cell anemia: Progress in pathogenesis and Abbiamo osservato una riduzione significativa delle treatment. Drugs 2002; 62:1143-1172.
crisi falcemiche (da 7.8 ± 6.9 crisi per anno a 0.9 ± 1.8per anno, P < 0.0001), delle ospedalizzazioni (da 2.5 ±2.9 per anno a 0.3 ± 1.5 , P < 0.0001), e dei giorni diospedalizzazione (da 22.4 ± 21.9 per anno a 1.2 ± 2.3 , P < 0.0001) . La riduzione delle crisi falcemiche pertanto è stata dell’86% rispetto ai 2 anni precedenti (P < 0.001).
19 pazienti non hanno avuto nessuna crisi. I dati ematologici hanno mostrato un incremento significativodell’MCV (da 71.4 a 97.5, P < 0.0001) e dell’HbF Paolo Rigano, Disma Renda, Andrea Mancuso, Aurelia Banco,
(da 7.5 a 25.2 %, P < 0.0001), e un decremento dei WBC Maria Gioia*, Veronica Di Salvo, Aurelio Maggio
(da 11.4 a 9.2 P < 0.01) e dei reticolociti (da 14.1 a Divisione di Ematologia II Ospedale V. Cervello - Palermo 10.2, P< 0.01). Vi è stata inoltre una variazione nella *Laboratorio di Ematologia Clinica Ospedale V. Cervello - Palermo densità eritrocitaria e reticolocitaria con riduzione delle Istituto di Radiologia Policlinico P. Giaccone - Palermo cellule iperdense (ADVIA 120) ed una modifica dellecurve di distribuzione della densità eritrocitaria. Il Introduzione e scopo dello studio
livello di eritropoietina si è incrementato significati- La microdrepanocitosi è una malattia presente nel- vamente dopo un mese di trattamento.
le aree geografiche dove sono frequenti i geni ßS e ß Dopo una media di 6.6 anni di follow-up 40 pazienti Thal. Questo è il caso della Sicilia dove la prevalenza sono vivi. 2 pazienti morirono per una cirrosi scompensata dei portatori del gene ß Thal è di circa il 6% ed in alcune aree il gene Beta S è molto frequente. Nel 2002 Durante il follow-up si sono osservate le seguenti l’Osservatorio Epidemiologico Regionale Siciliano ha complicanze: 1 ACS, 1 Stroke, 2 infarti del miocardio, 4 segnalato 560 pazienti affetti da malattia drepanocitica di cui 445 con genotipo ßS/ß Thal. Nei pazienti sici- Abbiamo inoltre valutato le RMN cerebrali di 15 pa- liani con microdrepanocitosi il fenotipo è eterogeneo zienti prima del trattamento con HU e dopo una media di perché il gene ß S si combina con numerose mutazio- 6.9 anni di follow-up. 1 paziente ha avuto uno stroke durante il trattamento ed in 4 pazienti si sono osservate Studi clinici sui pazienti adulti con anemia falciforme nuove lesioni ischemiche cerebrali asintomatiche. Questi hanno dimostrato che l’Idrossiurea (HU) è efficace nel 5 pazienti avevano avuto una notevole riduzione delle ridurre la frequenza di crisi falcemiche, ospedalizzazioni e trasfusioni (2) ed inoltre è stata recentemente segnalata Nessun paziente ha avuto leucemie o altri tumori. Non una riduzione della mortalità (3). Gli studi sull’efficacia abbiamo osservato effetti collaterali importanti.
dell’HU nella microdrepanocitosi sono pochi e su Un gruppo di pazienti con sovraccarico di ferro casistiche non molto ampie. In questi studi sembra che furono trattati con Deferiprone. Non abbiamo osser- l’HU abbia in questi pazienti una maggiore efficacia cli- vato nessuna interazione con l’HU.
Noi abbiamo rivalutato i dati clinici ed ematologici Conclusioni
nei pazienti con microdrepanocitosi trattati con HU. Lo Questo studio conferma l’efficacia dell’HU nel mi- scopo era di valutare l’efficacia dell’HU nella riduzione gliorare il quadro clinico nelle sindromi falcemiche.
delle crisi falcemiche e delle ospedalizzazioni dopo 2 anni Dopo un lungo follow-up non abbiamo osservato ef- di trattamento rispetto ai 2 anni precedenti al trattamen- fetti collaterali importanti e neoplasie. Il farmaco però to, inoltre ne abbiamo valutato la storia clinica dopo un non sembra essere efficace nel prevenire il danno SO.S.T.E. Notiziario
Deve inoltre essere ancora verificata la sicurezza dopo Suscettometria epatica (splenica)
trattamenti molto prolungati (età pediatrica).
Visto che il 70-90 % del ferro di deposito è concen- trato nel fegato e nella milza, la biosuscettometria è stataapplicata al fegato dei pazienti con Emocromatosi Eredi- BIBLIOGRAFIA
taria ed al fegato e alla milza dei pazienti con sovraccari-co di ferro da terapia trasfusionale cronica (Talassemia, Schilirò G., Spena M., Giambelluca E, Maggio A. Am J drepanocitosi, Leucemia, malattie ematologiche rare). La suscettometria biomagnetica epatica (BLS) è diventato Charache S.,Terrin ML., Moore RD. et al. Effect of hydroxyurea il metodo non invasivo di misurazione del ferro epatico on the frequency of painful crises in sickle cell anemia. Nengl. J Med. 1995; 20: 1317-22 più accurato. Come la scansione quantitativa in risonan-za magnetica (qMRI), è un metodo di misurazione Steinberg MH., Barton F.,Castro O. et al Effect ofhydroxyurea on mortality and morbility in adult sickle cell volumetrica non-specifica delle proprietà paramagnetiche anemia. Risk and benefit up to 9 years of treatment. Jama di un certo volume di fegato. Comunque la BLS fa uso della più diretta relazione tra la suscettibilità magnetica Loukopoulos D., Voskaridou, Kalotychou et al Reduction of di volume del ferro ferritinico/emosiderinico e la con- the clinical severity of sickle cell/beta thalassemia with centrazione epatica di ferro (LIC), che si applica in via di hydroxyurea: the experience of a single Centre in Greece.
principio anche alla milza. La BLS è stata validata me- Blood Cells molec dis 2000; 26 (5): 453-66.
diante la determinazione fisico-chimica della concentra- Rigano P. Rodgers GP. Renda D. et al. Clinical and zione di ferro in campioni di fegato a fresco, principal- hematological responses to hydroxyrea in Sicilian patients mente da biopsie di pazienti con Emocromatosi Eredita- with HbS /ß Thalassemia. Hemoglobin 2001; 25: 9-17.
ria. (2) Specialmente, è venuta fuori l’utilità per il medi-co che si occupa di pazienti talassemici, per la relazionetra la LIC e gli altri parametri, rispettivamente regimetrasfusionale e chelante.
Nella Talassemia, le applicazioni principali sono: - monitoraggio annuale o biennale dei depositi epatici di ferro per l’adeguamento del regime di trattamento - determinazione del deposito di ferro per una eventua- le intensificazione del trattamento chelante prima del Roland Fischer
trapianto di cellule staminali emopoietiche (HST), Children’s Hospital and Research Center at Oakland (USA) and - inizio della terapia ferro-chelante in bambini con β- University Clinic Hamburg-Eppendorf (Germany) Talassemia Major, in pazienti con HbE-Talassemia oTalassemia Intermedia, La biosuscettometria si è sviluppata nel corso delle ultime decadi da uno strumento di Fisica, usando la mo- - determinazione dell’efficacia a lungo termine di nuo- derna tecnologia “Low TC-SQUID” (4°K), sino ad un prototipo per applicazioni cliniche, che ha dato origine asistemi commercialmente disponibili, con l’ultima gene- Suscettometria cardiaca ed altre applicazioni
razione istallata presso i centri ematologici di Torino e Dal lavoro di Jensen e co. nei pazienti non-talassemici Oakland. I primi sistemi 1, 2 hanno usato metodi di trasfusi senza alcuna terapia chelante, ci si possono aspet- calibrazione ed analisi derivati empiricamente, mentre i tare valori di concentrazione cardiaca di ferro (HIC) tra sistemi commerciali 3, 5 fanno uso di procedure total- 200 e 1600 mg/g peso a fresco. Inoltre, il recente svilup- mente analitiche ed uguali protocolli. Sino ad oggi, la po di un metodo T2* per la determinazione della HIC ha maggior parte dei sistemi ha utilizzato bobine incoraggiato lo studio della suscettometria biomagnetica superconduttrici DC a campi magnetici localizzati non del cuore. Alcuni dei problemi insorgenti sono già stati omogenei (20-30 mT), comunque in due nuove linee di investigati nel contesto della pletismografia a suscettibi- sviluppo vengono utilizzate bobine AC (8-10 Hz) a cam- lità magnetica. Le prime simulazioni con una HIC di 1000 pi magnetici estesi omogenei di Hemholtz (100 mT). Gli mg/g peso a fresco mostrano che il segnale magnetico sviluppi più recenti sono basati sia su una tecnologia spaziale dalla parete cardiaca anteriore del ventricolo si- “High TC-SQUID” (77°K), sia su una tecnologia basata nistro può essere ben oltre il livello di rumore magnetico sulla magneto-resistenza a temperatura ambiente.
ambientale, mentre il segnale magnetico temporale sisto- Volume 3, numero 4 - Aprile 2004
diastolico è relativamente piccolo. L’interferenza del se- Farrell D. Clinical magnetic susceptibility instrumentation: gnale polmonare dipenderà largamente dalla distanza del history and outlook. In: Nowak H, Haueisen J, Giessler F, polmone dal centro del campo visivo del rilevatore. Per Huonker R, eds. Biomag 2002: Proc 13th Int Conf un inserimento realistico dei dati geometrici è disponibi- Biomagnetism. Berlin:VDE Verlag, 2002: 1055.
le l’ecografia standard (B- e M-mode).
10. Kumar S,Avrin WF, Hecht D, Trammel HS, Perry AR, Freeman In futuro altri tessuti di interesse ematologico con so- WN, McManus T.A room-temperature susceptometer tomeasure liver iron: susceptometer design and performance.
vraccarico marziale, vicini alla superficie corporea (mi- In: Nowak H, Haueisen J, Giessler F, Huonker R, eds. Biomag dollo osseo, muscolo), potranno essere studiati con me- 2002: Proc 13th Int Conf Biomagnetism. Berlin: VDE Verlag, A dispetto delle moderne tecniche di diagnostica per 11. Fischer R, Tiemann C, Engelhardt R, Nielsen P, DUrken M, immagini del fegato, che aggiungeranno una nuova qua- Gabbe EE, Janka G. Assessment of iron stores in children lità di informazioni al trattamento delle malattie da so- with transfusion siderosis by biomagnetic liver susceptometry.
vraccarico marziale, la praticabilità di una suscettometria biomagnetica SQUID del fegato manterrà il suo posto 12. Angelucci E, Brittenham GM, McLaren CE, Ripalti M, nel monitoraggio di routine del sovraccarico di ferro nel- Baronciani D, Giardini C, Lucarelli G. Hepatic iron concentration and mobilizable body iron in thalassemia major.
New Engl J Med 2000;343:327-31.
13. Nielsen P, Kordes U, Fischer R, Engelhardt R,Janka GE.
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Berlin:VDEVerlag, 2002: 1072-4.
SO.S.T.E. Notiziario
La capacità di uno ione magnetico di influenzare i tassi di rilassamento protonico dipende sia dalla sua con- centrazione sia dalla sua rilassività. La rilassività dipen-de dalla distribuzione e dal composto chimico nel quale Finn Tagehøi Jensen
si trova lo ione. Quindi la sola concentrazione ad es. del Center for Nuclear Magnetic Resonance Skejby Sygehus ferro non è sufficiente a determinare la sua capacità di Aarthus University Hospital - Aarthus (Denmark) influenzare il contrasto. La maggior parte del ferro noneminico nei differenti organi è in una forma mineralizzata Nella maggior parte delle applicazioni cliniche della (ferridrite), associata con ferritina ed emosiderina. Den- RM le differenze intrinseche nelle proprietà di risonanza tro il cytosol ci sono basse concentrazioni di molte pro- magnetica nucleare, come il tempo di rilassamento o la teine a basso peso molecolare che contengono ferro, che densità protonica, tra i tessuti adiacenti sono abbastanza costituiscono il pool labile del ferro (LIP). La concentra- ampie da consentire di distinguere, scegliendo appropria- zione totale di ferro nel LIP in condizioni normali è trop- tamente una sequenza di impulsi, le strutture vicine, ed il po bassa per influenzare le immagini RM.
contrasto d’immagine risultante è sufficiente ai fini Tutti i materiali magnetici presenti nei tessuti riduco- diagnostici. Il contrasto nelle immagini RM nasce prin- no i tempi di rilassamento sia T1 che T2. Comunque l’ef- cipalmente dalle differenze dalla distribuzione eteroge- fetto prevalente dipende dall’ambiente chimico delle spe- nea dei tempi di rilassamento tissutali, e la mancanza della cie magnetiche. Aggregati di particelle magnetiche, lar- necessità di mezzi di contrasto in molte importanti ap- gamente schermate dall’acqua mediante un guscio plicazioni è uno dei maggiori vantaggi della RM.
proteico (ad es. ferritina ed emosiderina), esercitano il In molte immagini RM l’intensità di segnale in una loro effetto sul contrasto RM sfasando la rotazione ma- data sede dipende da una combinazione di differenti fat- gnetica dei protoni che si diffondono nelle loro vicinan- tori: ci possono essere parecchie popolazioni protoniche ze. Questo è chiamato effetto suscettibilità o meccani- differenti, presenti ognuna con la sua propria densità smo della sfera esterna. Esso riduce il tempo di rilassa- protonica M0, tempi di rilassamento T1 e T2, e vi posso- mento T2 dei protoni e produce aree scure sia nelle im- no essere variazioni intrinseche nella suscettibilità ma- magini RM pesate in T1 sia in T2. Al contrario, il ferro in gnetica, e forse vi possono essere gradienti di campi soluzione con esposizione diretta alle molecole d’acqua magnetici associati. Si ottiene un buon contrasto tra re- esercita il suo maggior effetto per diretto contatto con le gioni differenti quando variano queste proprietà intrin- molecole d’acqua. Questo è detto effetto scambio rapido seche. In pratica nelle immagini i determinanti primari o meccanismo della sfera interna, che riduce il T1, e in del contrasto sono i tempi di rilassamento. Agenti di con- linea di principio provoca segnali più luminosi nelle im- trasto come il ferro tentano di modificare il T1, T2 e T2*.
magini pesate in T1. Poichè la ferritina e l’emosiderina Il problema adesso è come convertire delle imma- agiscono mediante il meccanismo della sfera esterna, l’ef- gini qualitative in risultati quantitativi che ci diano una fetto maggiore del ferro epatico nelle immagini RM èuna riduzione di T2 con un effetto piccolo, ma diverso da stima delle concentrazioni di ferro nei differenti orga- zero, su T1. Man mano che la potenza del campo magne- ni. Il segnale RM origina dai protoni mobili nei tessuti tico dello scanner viene aumentata, anche la ed il contrasto d’immagine origina dalle variazioni tra magnetizzazione di ferritina ed emosiderina aumenta ed le regioni di densità simile all’acqua solvente e i tem- il campo magnetico indotto attorno a queste particelle pi di rilassamento T1 longitudinale, e T2 trasverso dei aumenta in intensità ed estensione. Questo a sua volta aumenta lo sfasamento dei protoni dell’acqua in vicinan- Generalmente le regioni con valori T1 breve appaio- za della particella, e questo effetto è la fonte dell’aumen- no brillanti nelle immagini pesate in T1 e le regioni con to di contrasto ferro-dipendente e dell’accorciamento di T2 breve appaiono scure nelle immagini pesate in T2. La T2 con l’aumentare della potenza del campo magnetico.
presenza di ioni magnetici può alterare il T1 ed il T2, e Ad oggi, lo sforzo maggiore è stato fatto nel calcolo quindi il contrasto dei tessuti. Molti ioni metallici (sodio, dell’accorciamento di T2 e T2* in termini di concentra- potassio, calcio, magnesio e zinco) sono non-magnetici zione tissutale locale di ferro, e nello studio di tecniche e non hanno alcun impatto sul segnale RM. Tuttavia, ioni di immagini RM per rilevare questo effetto nella manie- del gruppo di transizione (ferro, manganese e rame) e ra più efficace. Le difficoltà nel creare modelli della di- del gruppo delle terre rare (gadolinio e disprosio) esibi- stribuzione fisiologica del ferro ed altri fattori hanno scono momenti magnetici non-zero in molti composti e impedito sinora, comunque, un calcolo quantitativamente hanno il potenziale di interferire sul contrasto RM.
preciso della concentrazione di ferro dalla misurazione Volume 3, numero 4 - Aprile 2004
dei valori di T2, che viene misurata normalmente in ma- Gli studi iniziali sono stati effettuati utilizzando 1,5 Tesla e magneti a potenza più bassa, ma si è notato subi- to che il contrasto aumenta rapidamente utilizzando ma- gneti a più alta potenza. Comunque, scanner clinici contutte le caratteristiche che operano a 3 Tesla stanno ades- Vincenzo De Sanctis (Ferrara, ltaly); Androulla Eleftherion
so entrando nell’uso normale. Come risultato, lo studio (Nicosia, Cyprus); Cristina Malaventura (Ferrara, ltaly);
del contrasto ferro-dipendente ad elevate potenze di cam- Antonino Mangiagli (Siracusa, ltaly); Aurora Feliu - Torres
po magnetico è ora molto più fattibile di prima e sarà (Combate De Los Pozos, Argentina); Waqar Ahmed Khan
(Dhaka, Blangladesh); John Wu (Vancouver, Canada);
Anche un aumento nell’utilizzo di modelli a priori Ashraf T soliman (Alexandria, Egypt); Usama Roshdy EI Safy
per la distribuzione del ferro nelle cellule di differenti (Zagazig City, Egypt); Vassili Ladis (Athens, Greece);
tessuti potrà in futuro dare stime migliori della concen- Farmaki - Tomazou Kallistheni (Corinth, Greece); Platis Odissefs
trazione di ferro nei differenti tessuti. Dalla rappresenta- (Corinth, Greece); Vincent Lee (Hong Kong); R.K. Marwaha
zione dell’assorbimento e digestione del ferro in diffe- (Chandigarh, India); Rajiv Kumar Uaipur, India); Archana
renti tipi cellulari possono essere proposti e discussi pos-sibili modelli di rilassamento: Dayal Arya (New Delhi, India); Hamid Hoorfar- Alireza Moafi
Il ferro in forma di ferro libero chelabile del pool (Iran); Hala Salleh AI-Rimawi (Jordan); Mohammed Khalid AI-
Abdul Aali (Kingdom of Saudia Arabia); Ai-Sim Goh (Penang,
Malaysia); Farzana Khaathoon (Maldives); P. A. Jayaprakash -
Il ferro concentrato nelle molecole di ferritina che Samir AI Azzawi (Muscat, Oman); Asim Oidwai (Karachi,
dà effetti di scambio rapido, effetti compartimentali Pakistan); Issa Tarazi (Gaza City, Palestine); lon Ivan M.D.
(Bucharest, Romania); Vladareanu Florentia (Romania); Ivy Ng
Il ferro concentrato nell’emosiderina che dà massic- (Singapore); June Lou (Singapore); Shahina Daar (Sultanate of
Oman); Ching- Tien Peng (Taichung, Taiwan); Jimmy P.S. Chern
(Tao- Yuan city, Taiwan); Pippa Gillham (Berkshire, UK)
BIBLIOGRAFIA
I dati riguardanti la prevalenza di ritardo di crescita e Munro HN, Linder MC. Ferritin: Structure, Biosynthesis, and disfunzioni endocrine nei pazienti con Talassemia Major Role in Iron Metabolism. Physiological Reviews 1978; 58:3 sono limitati. Noi riferiamo i risultati preliminari di uno studio cooperativo sulle complicazioni endocrine in Wixom RL, Prutkin L, Munro HN. Hemosiderin: Nature, un’ampia serie di pazienti con Talassemia Major. I dati Formation, and Significance. International Review of sono stati raccolti in tutti i casi di bassa statura ed Experimental Pathology 1980; 22: 193-225.
endocrinopatia, osservate in una serie di 3817 pazienti Vymazal J, Brooks RA, Zak O, et al. T I and T2 of Ferritin at con Talassemia Major seguiti in 29 Dipartimenti di Pe- Different Field Strengths: Effect on MRI. Magn Reson Med diatria ed Ematologia. Di questi, il 36,5 % erano sopra i 16 anni. E’ stato studiato un modulo standard special- Bronskill MJ, Sprawls P, Editors: The Physics of MRI: Gore mente per registrare il tipo di endocrinopatia, il sesso, JC, Kennan Rp, Zhong J. MRI Contrast Agents-Principles l’età ed i livelli di ferritina. Inoltre, nel modulo sono sta- and Constraints.American Association of Physics in Medicine;Monograph no.21, 1993.
te registrate anche le complicanze della terapia e l’inci-denza di compromissione epatica. Il ritrovamento più Jensen PD, Jensen FT, Christensen T, Ellegaard J. Non-invasive assessment of tissue iron overload in the liver by comune è stato la mancanza dei cambiamenti puberali magnetic resonance imaging. Br J Haematol 1994; 87: 171-184.
(16,5% maschi e 14,4% femmine erano in stadio Anderson LJ, Holden S, Davis B, et al. Cardiovascular T2- prepuberale dopo i 16 anni). Il livello medio di ferritina star (T2*) magnetic resonance for the early diagnosis of era 4193 ng/ml per i maschi e 4262 ng/ml per le femmi- myocardial iron overload. Eur Heart J 2001; 22:2171-2179.
ne. In 124 pazienti era presente ipotiroidismo primario Schenck JF. Magnetic resonance imaging of the brain iron. J (3,2%) e in 121 diabete mellito insulinodipendente (3,2%). La concentrazione serica media di ferritina erarispettivamente di 4228 ng/ml e 3585 ng/ml.
Ipoparatiroidismo è stato riscontrato in 265 pazienti(6,9%). L’incidenza era leggermente più alta nelle fem- SO.S.T.E. Notiziario
mine (7,4% vs 6,5%). La concentrazione serica media di ferritina era di 4376 ng/ml. La bassa statura era presente nel 30,8% dei pazienti e la prevalenza di deficit di ormo- ne della crescita era del 7,8%. Comunque, è rilevantenotare che nessuna rilevazione sistematica della secre- Vito Di Marco
zione di ormone della crescita è stata effettuata nei Cen- Cattedra di Gastroenterologia Università di Palermo tri partecipanti. Non è stato riportato alcun caso di insuf-ficienza surrenalica. Globalmente nei pazienti con Il danno epatico nei pazienti con talassemia major è endocrinopatie la compliance era più bassa e l’incidenza frutto di un processo multifattoriale in cui giocano un di disfunzioni epatiche più alta. E’ importante che i me- ruolo determinante il sovraccarico di ferro e l’infezione dici siano consci che si possono sviluppare anomalie cronica da virus C (HCV). Oltre il 70% dei pazienti af- endocrine, poiché nei pazienti con Talassemia Major pos- fetti da epatite e talassemia major hanno una positività sono essere coinvolte numerose ghiandole endocrine, e per gli anticorpi anti-HCV (1). L’infezione cronica da la loro aspettativa di vita è ora molto aumentata. Quindi, virus C è più frequente tra i pazienti che sono stati sot- una valutazione periodica dovrebbe essere effettuata nella toposti ad un elevato numero di trasfusioni prima del Talassemia con sovraccarico marziale, particolarmente 1990. La disponibilità di test sierologici specifici per dopo gli 11 anni d’età. L’incidenza di complicazioni la ricerca degli anticorpi anti-HCV nei donatori di san- endocrine differiva tra i Centri, particolarmente per la gue ha praticamente annullato il rischio di trasmissione prevalenza dell’ipoparatiroidismo, del diabete mellito insulinodipendente e dell’ipotiroidismo primario. Pertan- Una corretta valutazione clinica del danno epatico nei to, sono necessari ulteriori studi per analizzare la suscet- soggetti talassemici è indispensabile per potere scegliere tibilità a certe endocrinopatie nelle differenti nazioni.
una adeguata terapia (il regime della terapia ferrochelante In conclusione, poiché il sovraccarico di ferro ed il e/o l’eventuale terapia antivirale) e porre una corretta danno epatico sembrano essere i fattori più importanti prognosi (complicanze dopo il trapianto di midollo os- responsabile delle complicazioni endocrine, sono impe- seo, sviluppo di cirrosi epatica, severa siderosi di altri rative una adeguata compliance alla terapia chelante e organi). Oltre ai comuni parametri di laboratorio che espri- rigide precauzioni contro le infezioni epatiche.
mo il danno epatico cronico è necessario eseguire i Noi crediamo che il nostro studio internazionale sia markers di replicazione del virus C. La ricerca dell’HCV- RNA è indispensabile perchè solo il 50% dei soggetti Per ottenere maggiori informazioni sull’incidenza di talassemici con infezione da virus C risultano positivi bassa statura e complicazioni endocrine nei vari paesi con test qualitativo in PCR. Oltre il 60 % dei soggetti Per delucidare i problemi che dovremo affrontare in talassemici hanno una infezione da genotipo 1b (3).
L’identificazione del genotipo virale non è necessario per Per pianificare protocolli di indagine e trattamento una corretta diagnosi, ma può essere utile per predire l’ef- ficacia dell’eventuale terapia antivirale. Nel 20% circa Noi saremmo felici di favorire l’estensione di que- dei soggetti con talassemia major la ricerca dell’HGV- sto studio in altri paesi con i consigli derivanti dalle RNA risulta positivo, ma i dati disponibili dimostrano conoscenze già acquisite, e siamo anche preparati a par- che l’infezione da virus dell’epatite G non determina un danno epatico cronico o peggiora il danno da virus C (4).
Pertanto la ricerca dell’HGV-RNA, al di fuori di studisperimentali, non è necessaria per una corretta valuta-zione del danno epatico. La stessa evidenza è stata pro-dotta per l’infezione del virus TTV (transfusiontransmitted virus). La biopsia epatica nei soggettitalassemici con evidenza biochimica e sierologica di dan-no epatico cronico, ha lo scopo di valutare il grado diinfiammazione e lo stadio della fibrosi e permette di mi-surare la concentrazione intraepatica del ferro con un testquantitativo (5).
Negli ultimi dieci anni diversi studi clinici controllati hanno dimostrato l’efficacia della terapia con α-interferon(IFN) nelle malattie croniche da HCV. Gli obiettivi del Volume 3, numero 4 - Aprile 2004
trattamento sono la completa e definitiva eliminazione emolitica grave. La risposta virologica sostenuta nei pa- del virus C, la riduzione dell’infiammazione epatica e la zienti talassemici trattati con IFN e ribavirina è più alta prevenzione della cirrosi epatica. La biopsia epatica dei rispetto a monoterapia, ma il consumo di sangue può pazienti con anti-HCV positivo e con attiva replicazione virale (HCV-RNA positivo) dimostra un danno epatico Negli ultimi anni l’introduzione della terapia con cronico con lieve o moderata infiammazione, ma nel 15- peginterferon (PEG-IFN) e la sua combinazione con la 30% dei soggetti è evidente una cirrosi epatica (1,3).
ribavirina ha determinato un notevole aumento della per- E’ possibile trattare con IFN i pazienti con elevati centuale di risposta sostenuta. Dati preliminari (Di Marco, valori di transaminasi che sono positivi per anti-HCV e dati non pubblicati) mostrano che nei pazienti con talassemia HCV-RNA e che hanno una evidenza istologica di danno major ed epatite cronica C il trattamento con alfa-2b PEG- epatico cronico con o senza cirrosi. La terapia è IFN alla dose di 1 mg/Kg/settimana determina una risposta controindicata per i pazienti con cirrosi epatica avanzata virologica sostenuta in una percentuale inferiore a quella o scompensata, con evidenza di malattie croniche ottenuta con la terapia con IFN ricombinante.
autoimmuni, con miocardiopatie scompensate o con gra-vi aritmie cardiache, con diabete mellito scompensatoe con malattie renali gravi.
BIBLIOGRAFIA
Due studi clinici condotti i centri Italiani (3,6) hanno dimostrato che l’IFN ricombinante somministrato Resti M, Azzari C, Rossi ME et al. Hepatitis C virus antibodies alla dose di 3 MU/m2 tre volte la settimana per 12-15 in a long-term follow-up of beta-thalassaemic children with mesi determina la completa e duratura “clearance” del acute and chronic non-Anon-B hepatitis. Eur J Pediatr.
1992;151:573.
virus C nel 30-40% dei pazienti talassemici con epatitecronica da virus C. La valutazione della risposta alla te- Prati D, Zanella A, Farma E et al.A multicenter prospectivestudy on the risk of acquiring liver disease in anti-hepatitis C rapia si basa sulla stabile normalizzazione dei valori del- virus negative patients affected from homozygous b- le transaminasi e la scomparsa dell’HCV-RNA dal siero durante la terapia e nei sei mesi successivi.
Di Marco V, Lo Iacono O, Almasio P, et al: Long-term efficacy Nei pazienti in cui la terapia è efficace la of a-interferon in b-thalassemia with chronic hepatitis C. Blood negativizzazione dell’HCV-RNA è precoce (generalmen- te durante i primi tre mesi di terapia), mentre la Sampietro M, Corbetta N, Cerino M, et al.: Prevalence and normalizzazione delle transaminasi può essere osservata clinical significance of hepatitis G virus infection in adult tardivamente o non esserci per la presenza del sovracca- beta-Thalassemia major patients. Br J Haematol 1997, 97: 904.
rico del ferro. Pertanto l’efficacia del trattamento Angelucci E, Baronciani D, Lucarelli G et al: Needle liver antivirale deve essere valutata con il controllo dell’HCV- biopsy in thalassemia: analysis of diagnostic accuracy and RNA sierico. Se non si ottiene la negativizzazione safety in 1184 consecutive biopsies. Br J Haematol dell’HCV-RNA nei primi tre mesi di terapia, la probabi- lità di una efficacia a lungo termine della terapia è estre- Clemente MG, Congia M, Lai Me, et al: Effect of iron overload on the response to recombinant interferon-alfa treatment in Nei pazienti con HCV-RNA negativo al terzo mese, transfused-dependent patients with Thalassemia major and la terapia deve essere continuata fino al dodicesimo mese chronic hepatitis. C. J Pediatr 1994;125:123.
indipendente dall’andamento delle transaminasi. Il trat- Sievert W, Pianko S, Warner S et al. Hepatic iron overload tamento antivirale può essere definito efficace (risposta does not prevent a sustained virological response tointerferon-alpha therapy: a long term follow-up study in sostenuta) se per i sei mesi successivi alla fine della tera- hepatitis C-infected patients with beta thalassemia major. Am pia l’HCV-RNA rimane negativo. Non è necessario ripe- tere una biopsia epatica per confermare l’efficacia del Telfer PT, Gerson JA, Whitby K et al. Combination therapy trattamento. Un follow-up di oltre 3 anni conferma una with interferon alpha and ribavirin for chronic hepatitis C risposta sostenuta nel 35-40% dei pazienti.
infection in thalassaemic patients. Br J Haematol 1997;98: 850.
L’assenza di cirrosi e un genotipo 2 o 3 sono i princi- Li CK, Chan PK, Ling SC, Ha SY. Interferon and ribavirin as pali predittori di efficacia della terapia. Nei soggetti gio- frontline treatment for chronic hepatitis C infection in vani una risposta sostenuta non è influenzata dalla con- thalassaemia major. Br J Haematol. 2002;117:755.
centrazione intraepatica di ferro (7).
10. Sherker AH, Senosier M, Kermack D. Treatment of Il trattamento combinato con IFN e ribavirina si è di- transfusion-dependent thalassemic patients infected with mostrato più efficace della monoterapia ma nei pazienti hepatitis C virus with interferon alpha-2b and ribavirin.
talassemici questa terapia può indurre una anemia SO.S.T.E. Notiziario
Le principali forme nosografiche del coinvolgimento forme di tipo dilatativo che presentano dilatazione Luigi Mancuso
del ventricolo sinistro, riduzione della contrattilità parietale, insufficienza mitralica, moderata iperten- Azienda Ospedaliera “ V. Cervello” - Palermo forme correlate a miocardite che presentano sovente In anni recenti si è assistito ad un incremento della sintomatologia tipica come dolore toracico, febbre, sin- aspettativa di vita dei pazienti affetti da Talassemia prin- tomi “influenzali”; anomalie acute o subacute del trac- cipalmente dovuto ad una riduzione della mortalità per ciato elettrocardiografico, discreto incremento dei li- cause cardiache. Tuttavia queste rimangono ancora oggi velli di enzimi cardiaci, anomalie diffuse o segmentarie della contrattilità del ventricolo sinistro (7) .
forme con preminente ipertensione polmonare con Aspetti fisiopatologici in assenza di disfunzione progressivo incremento delle resistenze polmonari, severo rigurgito tricuspidale con Jet ad elevata ve- Prima che insorga il danno miocardico, i pazienti con locità, importante dilatazione delle cavità destre con Talassemia presentano un pattern emodinamico peculiare, ridotta contrattilità parietale del ventricolo destro, e, sostanzialmente correlato alla cronica anemia che, nei paesi in casi avanzati, segni di scompenso destro (8-10).
sviluppati, è più marcata nella Talassemia Intermedia che Forme con severa disfunzione destra senza signifi- nella Talassemia Major nella quale l’uso regolare di trasfu- cativo aumento delle resistenze polmonari e della sioni consente di mantenere più elevati valori di emoglobina.
pressione polmonare. In tali forme vi è dilatazione I meccanismi di adattamento alla cronica anemia compor- delle cavità destre con severa ipocontrattilità delle tano una riduzione delle resistenze periferiche con un con- pareti del ventricolo destro, lieve o moderato seguente aumento del preload e, quindi, della portata.
coinvolgimento del ventricolo sinistro, scompenso La principale espressione emodinamica di tale situa- zione, caratterizzata da un aumento del preload e, quin- 5) Forme con restrizione, con ventricoli normali o di, della portata, consiste nell’incremento della volumetria lievemente dilatati, severa atriomegalia sinistra cardiaca e, in particolare, della cavità ventricolare sini- e destra, flusso mitralico di tipo restrittivo, se- stra che deve “ricevere” ed “espellere” un volume ematico vero rigurgito mitralico e tricuspidale (12).
che è maggiore di quello dei soggetti con normali valori Forme miste con aspetti clinici ed emodinamici co- di emoglobina. Pertanto tale incremento della cavità del muni a più d’una delle forme prima riportate.
ventricolo sinistro non è da ascrivere a patologia car-diaca ma è una risposta fisiologica del sistemacardiovascolare ad uno stato iperdinamico (3,4). La va-lutazione Doppler dei flussi cardiaci a differenti livel- BIBLIOGRAFIA
Zurlo MG, De Stefano P, Borgna-Pignatti C, et al. Survival Aspetti fisiopatologici della cardiomiopatia and causes of death in thalassemia major. Lancet 1989; La disfunzione miocardica nella Talassemia può esse- Borgna-Pignatti C, Rugolotto S, De Stefano P, et al. Survival re dovuta a diversi fattori quali l’emocromatosi cardiaca, and disease complications in thalassemia major. Ann NY la miocardite virale, o fenomeni di danno miocardico immunomediato spesso secondari ad agenti virali (5).
Mancuso L. Complicanze cardiache. In: Maggio A, Caronia Anche se la cardiomiopatia talassemica è stata inclu- F, Russo G, eds. Clinica e Terapia della Talassemia. Frenze:SEE, 2000:131-60 sa tra le forme dilatative, studi recenti sottolineano aspettiemodinamici di tipo restrittivo, o, talora, preminente Canale C, Terrachini V, Vallebono A, et al. Thalassemiccardiomyopathy: echocardiographic difference between Major coinvolgimento delle cavità cardiache destre spesso, ma and Intermediate Thalassemia at rest and during isometric non sempre, secondario allo sviluppo di ipertensione effort: yearly follow up. Clin Cardiol 1988; 11:363-8 polmonare. In realtà la disputa sui differenti aspetti Jessup M, Manno C. Diagnosis and management of iron- nosografici del danno miocardico nella Talassemia riflette induced heart disease in Cooley’s anemia. Cooley’s Anemia i differenti aspetti fisiopatologici riscontrabili.
Volume 3, numero 4 - Aprile 2004
Leclerq J F, Passa Ph, Warnet A, et al. La myocardipathie la prevalenza e severità delle complicanze cliniche rela- hémochromatosique: role benefique de la dépletion ferrique.
tive al sovraccarico di ferro (4-5). Questo è stato pagato negli anni ’80 con un incremento degli effetti tossici pri- Kremastinos D Th, Tiniakos G, Theodorakis G, et al.
ma non evidenziati come l’ipoacusia, la riduzione della Myocarditis in B-Thalassemia Major. Circulation 1995; vista, il ritardo della crescita, le alterazioni ossee e le in- fezioni da Yersinia enterocolitica (6). Oggi tutti questi Derchi G, Forni G L, Fonti A, et al. Pulmonary hypertension effetti collaterali possono essere ridotti o prevenuti evi- in patients with thalassemia major. Am Heart J 1999; tando la somministrazione di dosaggi più elevati di 50 mg/Kg/die, regolando lo stesso dosaggio sul grado di Aessopos A, Farmakis D, Karagiorga M, et al. Cardiac emocromatosi secondaria ed attivando un regolare involvement in thalassemia intermedia: a multicenter study.
monitoraggio del paziente. La chelazione regolare offre un elevato livello di protezione, almeno sino ad un’età di 10. Aessopos A, Stamatelos G, Skoumas V, et al. Pulmonary 30 anni, nei confronti della morte, e dei danni cardiaci, hypertension and right heart failure in patients with B- epatici e del diabete. L’ipogonadismo e l’ipotiroidismo sono meno influenzati dalla chelazione, forse per una più 11. Hahalis G, Manolis A S, Apostopoulos D, et al. Right elevata sensibilità di certi tessuti al danno ossidativo da ventricular cardiomyopathy in B-thalassemia major. Eur Heart ferro. Un livello di compliance alla chelazione al di so- pra del 60% (5) ed un livello di ferritina sempre al di 12. Kremastinos D Th, Tsiapras D P, Tsetsos G A, et al. Left sotto di 2500 mg/L (7) sembrano essere dei predittori ventricular diastolic Doppler characteristics in B-thalassemia positivi per una sopravvivenza buona a lungo termine.
Sfortunatamente una significativa proporzione di pa- zienti non riesce a mantenere una elevata compliance alDFO s.c. Questo è dovuto solo in parte alle rilevanti rea-zioni locali al farmaco. Le ragioni principali sono psicolo-giche, sia perché il tipo di trattamento è fastidioso sia per-ché il paziente si potrà rendere conto degli effetti dovuti alla tossicità del ferro soltanto dopo diversi anni di insuf- ficiente chelazione. In questo modo la compliance è la funzione della qualità del rapporto tra paziente e medico.
L’infusione di DFO per via e.v. durante le trasfusioni A. Piga, G. Lupo, F. Longo, L. Sacchetti
può essere di qualche aiuto nei pazienti con scarsa Dipartimento di Pediatria ed Ematologia, Università di Torino compliance al trattamento convenzionale s.c. Tuttavia,un’infusione e.v. di DFO per poche ore ad ogni trasfu- Dato che non esistono meccanismi fisiologici per eli- sione ha poco efficacia ed efficienza. Un’infusione di minare il ferro in eccesso accumulatosi con le trasfusio- DFO per via e.v. continua è più efficiente e promuove ni, il trattamento chelante è l’unico mezzo per rimuovere una costante rimozione di ferro libero (non-transferrin- questo elemento in pazienti con anemie croniche come bound iron, NTBI). L’impianto di un catetere venoso cen- le talassemie. La storia della chelazione del ferro è pecu- trale (e.g. Port-a-cath) e l’uso di pompe portatili o liare da molti punti di vista. Un singolo ed eccellente far- elastomeriche permette ai pazienti di essere trattati in maco, la desferrioxamina (DFO) è utilizzata da circa 30 regime ambulatoriale per diversi mesi o anni.
anni (1). Questo farmaco è stato, inoltre, utilizzato per Il trattamento e.v. con DFO è indicato in quei pazien- almeno 15 anni utilizzando soltanto la via intramuscolare ti con scarsa compliance alla somministrazione del far- che è la modalità di somministrazione meno efficace.
maco per via s.c. L’inizio di una malattia cardiaca ed una Quando la somministrazione sottocutanea è stata intro- severa emocromatosi secondaria sono le principali indi- dotta (2), non è stato portato avanti nessuno studio for- cazioni. La prospettiva di un trapianto di midollo osseo o male al fine di comparare il bolo s.c. con il trattamento di una gravidanza sono delle altre. Al fine di prevenire standard, rappresentato dall’iniezione i.m. Soltanto 20 contaminazioni del catetere la manipolazione durante la anni dopo è stato testato che la somministrazione per via procedura deve essere svolta da personale ben addestra- s.c. dava risultati interessanti (3).
to. L’infusione di DFO per via e.v. continua può determi- Dalla fine degli anni ’70 l’infusione lenta s.c. del DFO nare una regressione del danno cardiaco (9).
diventa il trattamento chelante standard. La sua applica- Negli ultimi 20 anni vi è stata una ricerca intensiva zione ampia ha causato un miglioramento notevole nel- di un trattamento chelante più semplice e più efficace del l’aspettativa di vita dei pazienti ed un abbassamento nel- SO.S.T.E. Notiziario
Una formulazione di DFO depot è stata sperimentata possibile in condizioni limitate. Non vi sono dati consi- per sviluppo clinico ma è stata abbandonata per insuffi- stenti sulla sicurezza e sull’efficacia a lungo termine di Il Deferiprone o L1 (1,2-dimethyl-3-hydroxypyrid- L’insieme delle ricerche sulla chelazione del ferro è 4.uno), un chelante orale attivo della famiglia degli molto promettente benché sia molto recente. A dispetto idrossipiridoni bidentati, fu sintetizzato nel 1982, ma il delle migliaia di lavori pubblicati su questo argomento suo sviluppo successivo non avvenne secondo un corret- in passato, soltanto una frazione di questi è stata dise- to protocollo di studio (11). L’efficacia e la tossicità del gnata e pubblicata con criteri robusti di medicina basata deferiprone sono ancora dibattuti e questo farmaco è di- sull’evidenza. Così ad oggi rimangono insoluti alcuni ventato un esempio, in modo corretto o sbagliato, di come quesiti importanti su molti aspetti dell’emocromatosi difficili siano, oggi, i rapporti tra università ed industria.
Nello stesso tempo, diverse nazioni tra cui la Comunità Quali sono i principali fattori che modulano la tossicità Europea, hanno approvato l’uso del farmaco come da ferro e l’efficacia della chelazione? Quale è il grado seconda linea di trattamento nei soggetti con sovracca- di sovraccarico di ferro più dannoso? È il picco del so- rico di ferro. I risultati a lungo termine evidenziano un vraccarico di ferro più importante o il tempo di esposi- profilo di sicurezza (12) accettabile dal punto di vista zione? È la concentrazione di ferro intraepatico (LIC) il degli effetti gastrointestinali ed articolare. Il rischio di miglior indicatore del sovraccarico di ferro? È la con- neutropenia (< 5% per paziente per anno) e di centrazione di ferro negli altri tessuti correlata con la LIC? agranulocitosi (< 1% per paziente per anno) richiede Il fegato agisce come un tampone (16) proteggendo gli un’attenta sorveglianza. Un efetto profibrotico a livello altri tessuti sino ad un certo limite? Quale è il vero valore epatico del farmaco, precedentemente suggerito, non è dei recenti approcci mediante MRI nel quantificare il stato confermato da diversi studi (13). Un problema aperto rimane la notevole variabilità dell’efficacia del trattamen- Anche alcune risposte a queste domande potrebbero to a lungo termine sulla rimozione del ferro intraepatico aiutare a ottimizzare il trattamento chelante e ad aumen- (14). Un altro problema aperto rimane l’ipotesi che il tare la prospettiva di vita di questi pazienti con talassemia deferiprone possa rimuovere il ferro dal cuore in manie- ra piu’ veloce rispetto al DFO. La differenza potrebbeessere dovuta al farmaco stesso (ad es. capacità di pene-trare all’interno delle cellule che dipende dal peso BIBLIOGRAFIA
molecolare e dal grado di idrofilia) o alle modalità di Sephton-Smith R. Iron excretion in thalassaemia major after trattamento continuo ed intermittente). Clinicamente sia administration of chelating agents. Br Med J, 1962 2, 1577.
la desferrioxamina che il deferiprone hanno dimostrato la loro capacità a normalizzare la funzione cardiaca in Hussain MA, Green N, Flynn DM, Hussein S, Hoffbranú AV.
pazienti con malattia cardiaca indotta dal ferro (9-15-16).
Subcutaneous infusion and intramuscular injection of Alcune osservazioni retrospettive sembrano indicare un desfemoxamine In patients with transisional iron overload.
certo vantaggio del deferiprone (17-18) ma ad oggi man- Lancet 1976 Dec 11 1900; 2:1278- 1280.
cano dati provenienti da trials clinici controllati e Borgna-Pignatti C, Cohen A Evaluation of a new method of randomizzati disegnati in maniera specifica a verificare administration of the iron chelating agent deferoxamine. J Tra i numerosi chelanti orali che sono, oggi, possibili Zurlo MG, De Stefano P, Borgna-Pignatti C, Di Palma A, Piga candidati il più promettente sembra essere il 4-(3,5-Bis- A, Melevendi C et al. Survival and causes of death inthalassaemia maion Lancet 1989; 2(8653):27-30.
(2-idrossifenil)-1,2,4) triazolo-l-gammal)-acido benzoico(ICL-670) (19), un composto tridentato della famiglia dei Gabutti V, Piga A. Results of long-term iron-chelating therapy.
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triazoli (20). Dopo i risultati positivi conseguiti negli studipreclinici e di fase I (21-22), il composto è oggi in fase di PorterJB.A risk-benefit assessment of iron-chelation therapy.
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sviluppo mediante trials in fase II e III, come riportato in Olivieri NF, Nathan DG, MacMillan JH,Wayne AS, Liu PP, McGee A et al. Survival in medically treated patients with La possibilità di poter disporre di più di un farmaco homozygous beta-thalassemia [see comments]. N Engl J Med stimola la ricerca del potenziale beneficio di una terapia combinata (23). Un effetto additivo di L1 e DFO Cohen AR, Mizanin J, Schwartz E. Rapid removal of sull’escrezione del ferro è stata evidenziata in vitro ed in excessive iron with daily, high-dose intravenous chelation vivo, mentre un effetto sinergico sembra attualmente therapy [see comments]. J Pediatr 1989 Jul 115: 151 - 1 55.
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San Giovanni Rotondo, Foggia; Ospedale Gravina, Caltagirone; ICL670A: preclinical profile. Adv Exp Med Biol 2002; Centro Microcitemia, Lentini; A.O. V. Cervello, Palermo. 21. Galanello R, Piga A, Alberti D, Rouan MC, Bigler H, Sechaud Introduzione: La prognosi dei pazienti con talassemia
R. Safey, tolerabiliy, and pharmacokinetics of ICL670, a new major è drammaticamente migliorata nelle ultime due orally active Iron-chelating agent in patients with transfusion- decadi, come conseguenza del miglioramento nella tera- dependent iron overload due to beta-thaiassemia. J Clin pia trasfusionale e chelante (1). La Desferioxamina B mesilato (DF) è da considerarsi come il “gold standard” SO.S.T.E. Notiziario
del trattamento chelante. Tuttavia, tale terapia richiede anche i valori di ferritina iniziali non risultavano asso- infusioni sottocutanee notturne ed è associata a seri ef- ciati con il grado di riduzione della ferritina alla fine del- fetti collaterali. Per queste ragioni, parecchi chelanti ora- lo studio. Le sole due variabili indipendentemente asso- li sono stati studiati. Tra questi, il Deferiprone (1,2- ciate con più alte riduzioni della ferritina furono il sesso dimethyl-3-hydroxypyrid-4-uno, chiamato pure L1) sem- (donne) (p=0.036) ed il numero delle unità trasfuse l’an- bra il più promettente. Nell’unico studio clinico no precedente alla randomizzazione (p=0.033) (3). Non randomizzato fino ad oggi riportato che includeva 20 vi fu nessuna differenza statisticamente significativa nel pazienti si è evidenziato che L1 aveva la stessa efficacia grado di fibrosi epatica, valutata in accordo al sistema di chelazione del DF per via s.c. (2). Tuttavia, parecchi di Ishak, tra i due gruppi dopo il trattamento (p=0.84; altri studi piccoli e non controllati hanno riportato risul-tati contrastanti e difficili da interpretare anche per il dif- t=-0.20) (3). Tre pazienti, inclusi nel gruppo DF, morirono ferente tipo di selezione dei pazienti e il differente perio- rispettivamente al secondo (n°2) ed al quarto anno di do di follow-up. La SOSTE ha portato avanti studi clini- trattamento (n°1) (Tab.). Nessun paziente, incluso nel ci randomizzati a breve e lungo termine comparando L1 gruppo L1, morì durante lo studio (Tab.). I risultati al DF s.c. per investigare la relativa efficacia dei due far- degli studi di farmacogenomica come quelli inerenti maci nei pazienti con talassemia major. 144 pazienti con talassemia major e livelli diferritina tra 1500 e 3000 ng/mlsono stati randomizzati per L1(75mg/Kg/die) (n°71) o DF (50mg/Kg/die) (n°73) (3). Inoltre,in considerazione dei positivirisultati ottenuti con questostudio la SOSTE sta portandoavanti altri tre trials clinici cheparagonano l’uso di L1 vs DFnella talassemia intermedia enell’anemia falciforme.
Criteri di efficacia del trattamento: la principale
* LIC=Concentrazione di Ferro Intraepatico misura dell’efficacia del trattamento è stata la valutazio- D-Ferrit= differenza tra ferritina finale ed iniziale ne della differenza dei livelli di ferritina prima e dopo un RMN= Risonanza Magnetica Nucleare: I valori sono espressi come rappor- anno (valutazione a breve periodo) e dopo cinque anni I parametri secondari di valutazione sono stati: a) la Discussione: Questo è il primo indipendente e lar-
riduzione della concentrazione di ferro intraepatico (LIC go trial clinico randomizzato multicentrico che para- mg/gr/ peso secco) prima e dopo trattamento nei soggetti gona l’efficacia chelante di L1 o Deferiprone vs DF sottoposti a biopsia; b) la riduzione della concentrazione durante un periodo di osservazione breve (1 anno) e di ferro intraepatico e di ferro cardiaco stimato mediante prolungata (5 anni) (3,5). Questo studio suggerisce SQUID e Risonanza Magnetica Nucleare( 4). È stato pure che durante un periodo breve e prolungato di determinato il numero dei pazienti deceduti durante lo chelazione in pazienti con talassemia major e bassi li- velli di ferritina, L1 ha un’efficacia non significativa- Studi di farmacogenomica: per valutare se parti-
mente differente dalla desferioxamina. Alle condizio- colari markers genetici erano correlati con la risposta ni di studio da noi utilizzate, L1 si è dimostrato suffi- o con gli effetti collaterali del trattamento chelante sono cientemente sicuro e il rischio di fibrosi, precedente- stati studiati i seguenti geni: Nat1, Nat2, GCCN mente descritto, non è stato confermato. Inoltre, que- (GSTM1, CYP2EI,CYP3A4, NQ609), C282Y, H63D, sti dati suggeriscono che le indicazioni di uso per L1 Risultati: i principali risultati sono evidenziati in Tab.
In conclusione, questi dati ci permettono anche di Nessuna differenza statisticamente significativa è stata suggerire che l’uso della chelazione per via orale dovrebbe riscontrata tra tutti questi parametri sia dopo breve o lun- essere a questo punto incoraggiata anche nei paesi orien- ga osservazione. L’analisi dei “fattori di confondimento” tali dove la talassemia è un grave problema sociale e le confermavano che il tipo di trattamento del trial come restrizioni economiche sono rilevanti.
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ti tossici non sono sempre riproducibili in differenti spe- Galia M, Midiri M, Bartolotta V et al. Potential myocardial iron cie e appropriati studi clinici in soggetti con emo- content evaluation by magnetic resonance imaging in cromatosi secondaria devono essere effettuati al fine di talassemia major patients treated with deferoxamine or poter esprimere un giudizio definitivo su questi composti.
deferiprone during a randomized multicenter prospective Parecchi composti chelanti o sono già utilizzati in clinical study. Hemoglobin 2003; 27:63-76.
trial clinici o verranno utilizzati al più presto e tra questi Spino M, Tricta F The Olivieri Case. N. Engl J. Med includiamo la desferrithiocina (DFT), bishy-droxy- phenyl-thiazolo (ICL-670), GT56-252, HBED e 40SD02.
Altri, come la generazione degli idrossipiridoni sono infase preclinica (1) .
Il DFT è un sideroforo originalmente isolato dallo Streptomices antibioticus nel 1989 e successivamenteprodotto mediante sintesi chimica. Il DFT è un potentetridentato utilizzabile per via orale. Sfortunatamente il complesso con Fe (III)- ferrithiocina - è nefrotossico.
Inoltre, un numero di analoghi al DFT sono stati sintetiz- Renzo Galanello
zati e provati negli animali. Uno di questi, il 4-OH- Ospedale Regionale Microcitemia ASL 8, Dip. Scienze Biomediche desazadesmethydesferrithiocina ha completato la valu- e Biotecnologiche - Università di Cagliari tazione pre-clinica negli animali, senza evidenza di ef-fetti collaterali alle dosi che bisognerebbe utilizzare in Nei passati 30 anni è stato stabilito in maniera evi- clinica ed è ora pronto per essere utilizzato in studi di dente che una terapia efficace con desferrioxamina può correggere e prevenire le conseguenze dell’accumulo di L’ICL-670 è un chelante tridentato per il Fe (III), oral- ferro nei pazienti con talassemia major, determinando un mente attivo, che è emerso come il miglior candidato per miglioramento della sopravvivenza. Comunque, benché ulteriori studi da uno screening di 44 composti di una la desferrioxamina sia un farmaco di provata efficacia, è nuova classe di chelanti che si chiamano i triazoli (4). La difficile ottenere un efficace trattamento in tutti i pazien- struttura base di questa nuova classe di molecole è stata ti in quanto il suo uso per via sottocutanea risulta in una sviluppata mediante modelli al computer dalla Novartis.
bassa compliance. Inoltre, in alcune nazioni l’alto costo L’ICL-670 è stato sottoposto a numerosi studi pre-clinici del farmaco è un significativo ostacolo per un efficiente negli animali, i quali hanno dato i seguenti risultati : l’ICL- trattamento. In aggiunta, la necessità di avere un’effica- 670 promuove l’escrezione di ferro (90%) principalmente ce chelazione per via orale è stata riconosciuta da tempo attraverso le feci; la dose efficace è intorno a 20 mg/kg/ e nei passati 20 anni grandi sforzi sono stati dedicati allo die; sembra piu’ potente della desferrioxamina e del sviluppo di nuovi chelanti. Inoltre, allo stesso tempo no- deferiprone; è altamente selettivo per il ferro. La tevoli progressi sono stati realizzati nella conoscenza e nefrotossicità osservata negli animali senza sovraccari- nella comprensione della patofisiologia e dei danni del co di ferro era significativamente ridotta in animali con sovraccarico di ferro, del danno tissutale e dei metodi di emocromatosi secondaria. Studi in fase I e II con ICL- misurazione dell’eccesso di ferro nei pazienti. Benché 670 sono stati eseguiti al fine di valutare la sicurezza, la centinaia di chelatori sono stati identificati come compo- tollerabilità e l’efficacia sulla concentrazione di ferro sti candidati e valutati in modelli animali, soltanto pochi intraepatico (5-7). Il composto è disponibile per una sono stati studiati negli umani, dal momento che è stato somministrazione giornaliera unica e vi è una stretta cor- notevolmente difficile separare l’effetto farmacologico relazione tra dose, farmacocinetica ed escrezione fecale.
Dati preliminari hanno evidenziato che l’ICL-670 alle SO.S.T.E. Notiziario
dosi di 20 mg/Kg/die produce una caduta della concen- chelazione si stanno esplorando utilizzando la trazione di ferro intraepatico simile a quella prodotta dal- desferrioxamina (DFO) ed il deferiprone (DFP) per mi- l’uso di 40 mg/Kg/die di desferrioxamina. L’ICL-670 è gliorare l’inadeguatezza di ambedue rispetto alla loro si- stato generalmente ben tollerato e non rilevanti effetti curezza ed efficacia come singoli agenti. Il DFO e il DFP tossici sono stati riportati. Questi dati supportano un pos- sembrano chelare il ferro da differenti pools e organi ed sibile uso a lungo termine dell’ICL-670 e si stanno rac- il loro uso combinato potrebbe risultare in un effetto cogliendo altre informazioni sulla sua sicurezza ed effi- sinergico ed additivo nella rimozione del ferro (13,14).
Il potenziale ruolo di HBED in combinazione con DFP o Il GT56-252 è un nuovo tridentato utilizzabile per via DFO è stato esplorato recentemente (14). Studi su cellu- orale in via di sviluppo da parte della GelTex le cardiache in coltura hanno evidenziato un’interazione Pharmaceuticals (8). Studi di farmacocinetica e favorevole tra l’ICL-670 e la desferrioxamina, manife- tossicologia sono stati condotti in animali come parte di stata da una più efficace chelazione dell’ICL-670 (15).
un programma pre-clinico per supportare una fase di stu- L’esperienza clinica con il DFO e il DFP ha dio I che partirà quanto prima. L’escrezione urinaria è la evidenziato che vi è una variazione ampia di risposta ai principale via di eliminazione del ferro evidenziata sia in chelanti da parte dei pazienti, tutto ciò dipendendo dal ratti che in cani. L’escrezione urinaria è rapida e più metabolismo del farmaco, dal suo meccanismo di azione dell’80% della dose somministrata è eliminata in 24 ore.
e dal suo sito preferenziale di rimozione del ferro. È ben L’HBED è un chelante esadentato costituito da un risaputo che la quantità di ferro escreta per una certa dose composto fenolico aminocarbossilato, sintetizzato per la di farmaco può essere differente per ogni paziente. Noi prima volta più di 30 anni fa. Risultati iniziali nei rodito- ci aspettiamo in futuro, dal momento che saranno dispo- ri evidenziavano una certa attività dopo somministrazione nibili più farmaci, che l’utilizzazione di protocolli di orale, ma una ulteriore valutazione sia in primati con so- chelazione individualizzati con appropriati dosaggi e fre- vraccarico di ferro che in umani rilevava che l’attività quenze di somministrazioni risulterà non soltanto in re- orale era troppo bassa per poter essere utilizzata nel trat- gimi terapeutici più efficaci ma avrà un positivo effetto tamento del sovraccarico di ferro (9). L’HBED è stato sulla compliance e sulla qualità di vita dei pazienti con riesaminato come chelante per via parenterale dal mo- mento che l’escrezione nei primati con emocromatosisecondaria era più che 20 volte quella prodotta da unadose equimolare di desferrioxamina (10).
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3 Istituto di Patologia Generale, Università degli Studi – Palermo 11. Harmatz P, Madden J,Vichinsky E, et al.A phase lb study of L’impiego delle cellule staminali ematopoietiche the safety, pharmacokinetics, acute tolerability, and efficacy (HSC) nel trapianto in utero (IUHSCT) rappresenta una of ascending single doses of 405D02 (CHF 1540) in iron- nuova strategia nell’ambito della terapia fetale, infatti loaded patients. Biolron, Bethesda-USA,2003.
l’IUHSCT potrebbe rivelarsi una alternativa all’aborto 12. Richardson DR, Ponka R Pyridoxal isonicotinoyl hydrazone terapeutico a seguito della diagnosi prenatale per malat- and its analogs: Potential orally effective iron-chelating agents for the treatment of iron overload disease. J Lab Clin Med Per effettuare il trapianto in utero sono state adopera- te differenti fonti di cellule staminali, generalmente si è 13. Giardina PJ, Grady RW. Chelation therapy in beta- preferito impiegare cellule di fegato fetale perché nel thalassemia an optimistic update. Semin Hematol 200 1; 38:360-6.
periodo di gestazione compreso tra l’ 8° e la 12° settima-na il fegato è l’organo ematopoietico predominante. Inol- 14. Link G, Konijn AM, BreuérW, et al. Exploring the "iron shuttle" hypothesis in chelation therapy: effects of combined tre, le HSC vengono considerate pluripotenti ed deferoxiníine and defgriprone treatment in hypertransfused immunotolleranti, e quindi con un basso grado di rats with labelled iron stores and in iron-loaded rat heart celis immunocompetenza nei trapianti (Touraine et al, 2001).
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Sebbene esista un cospicuo numero di disordini ere- 15. Hershko C, Konijn AM, Nick HP, et al. ICL670: a new synthetic ditari che possono essere considerati potenziali candida- oral chelator: evaluation in hypertransfused rats with selective ti al trapianto in utero, tuttavia un microchimerismo sta- radioiron probes of hepatocellular and reticuloendothelial iron bile è stato ottenuto solo in feti affetti da sindromi da stores and in iron-loaded rat heart celis in culture. Blood 2001; immunodeficienza, disordini nei quali è stato descritto un vantaggio selettivo per le cellule del donatore nei con-fronti delle cellule del ricevente (Flake et al, 1996;Wengler et al, 1996).
Nelle sindromi ß-talassemiche non vi è un vantaggio selettivo per le cellule del donatore poiché la produzionedi emoglobina ß-globino dipendente non si verifica sinoalla nascita: durante la vita fetale, infatti, nei feti affettida talassemia major è presente una normale produzionedi emoglobina fetale che evita lo sbilanciamento nellasintesi delle catene globine e quindi l’anemia. Nonostan-te ciò, la ß-talassemia è considerata una malattia candi-data al trattamento con il trapianto in utero poiché anchebassi livelli di un chimerismo misto stabile (5%) sonosufficienti a migliorare lo stato clinico della malattia.
Inoltre, un trapianto prenatale di cellule staminaliematopoietiche potrebbe indurre nel feto una tolleranzaimmunologica donatore-specifica che consentirebbe unsuccessivo trapianto post-natale con cellule staminalidello stesso donatore (Flake e Zanjani, 1999).
La nostra esperienza con il trapianto in utero è inizia- ta nel 1991 e può essere divisa in due serie di trapiantirealizzate con due differenti protocolli clinici.
SO.S.T.E. Notiziario
Dal 1991 al 1996 sono state effettuate quattro pro- Questa procedura è stata impiegata per realizzare tre cedure di trapianto in utero in feti affetti da ß- trapianti in utero in feti affetti da ß-talassemia. Due feti talassemia major e talasso-drepanocitosi ad un’epoca femmina ed un feto maschio sono stati trapiantati a 20- gestazionale compresa tra la 13° e la 20° settimana di 21 settimane con cellule staminali ematopoietiche pater- gestazione. Le cellule staminali ematopoietiche impie- ne raccolte tramite aferesi e T deplete (35X106 /kg, gate nei trapianti provenivano da fegato fetale. Que- 38X106/kg, e 40X106 /kg CD34+ ; 0.6X105 /kg, 0.5X105/ sto progetto è stato realizzato in collaborazione con il kg e 0.86X105 /kg CD3+ rispettivamente). Il feto maschio Karolinska Institute di Stoccolma previa approvazio- ha ricevuto una seconda dose di cellule staminali paterne ne dello Swedish Medical Research Council e del a 28 settimane. I bambini sono nati tutti con parto eutocico e non presentavano alcun segno di GvHD. L’analisi del I feti sono stati trattati con un pool di cellule di fegato chimerismo eseguita tramite FISH e PCR specifica su fetale criopreservate provenienti da una banca svedese sangue periferico ha evidenziato la presenza del cromo- di tessuto fetale. La vitalità delle cellule era compresa tra soma Y in entrambi i neonati femmina e, in un caso, la l’ 82 ed il 93%, il loro numero andava da 82 a 270 x 106.
tipizzazione molecolare ABO eseguita su cDNA ha rive- Due dei feti trattati erano omozigoti per ß-talassemia, uno lato la presenza e l’espressività dell’allele paterno A (O’ omozigote per drepanocitosi, mentre il quarto era unocaso di trapianto feto a feto tra due gemelli di zigotici Keefe et al,1994). Le due bambine hanno iniziato un re- HLA identici. Quest’ultimo trapianto è stato effettuato a gime trasfusionale regolare tra i 3.5 ed i 6 mesi di vita 19.5 settimane di gestazione con una infusione di sangue postnatale. L’analisi molecolare eseguita sul sangue pe- fetale dal gemello normale a quello affetto attraverso la riferico del neonato maschio non ha messo in luce alcun segno di microchimerismo. Tuttavia, il bambino non ha In tutti e quattro i casi non vi è stata alcuna eviden- avuto bisogno di trasfusioni sino a 15 mesi di vita za di effetti nocivi sui feti trattati, sia durante la gravi- postatale, esibendo un fenotipo da ß-talassemia interme- danza che alla nascita. Lo studio molecolare condotto dia a dispetto del suo genotipo da ß-talassemia major alla nascita sul DNA dei neonati trapiantati in utero non ha messo in evidenza alcun segno di attecchimento del La valutazione dei linfociti T citotossici donatore spe- trapianto. Nel caso del trapianto feto a feto, alla nascita cifici nel sangue periferico di tutti e tre i neonati trapian- il gemello trapiantato presentava una elevata frequenza tati ha evidenziato una frequenza di precursori citotossici di precursori dei linfociti T citotossici nei confronti delle (CTLp) verso il donatore più bassa rispetto alla frequen- cellule del gemello donatore, indicando la presenza di za dei CTLp riscontrata verso cellule full mismached.
una reazione alloimmune ricevente versus donatore Il nuovo protocollo clinico per il trapianto in utero di cellule staminali ematopoietiche è stato messo a punto Questi risultati hanno evidenziato la possibilità che il con lo scopo di superare le barriere all’attecchimento in feto fosse in grado di sviluppare una risposta immune precedenza chiaramente descritte da Flake e Zanjiani in allogenica sin dalla 13° settimana di gravidanza e ci ha una eccellente review (Blood, 1999). Infatti una condotto ad iniziare uno studio sulla condizione immunosoppressione fetale transitoria e l’infusione di un immunologia fetale. Lo studio di espressione delle cate- elevato numero di cellule staminali del donatore potreb- ne Vß – TCR (T cell receptor) condotto su sangue fetale bero promuovere lo stabilirsi di un microchimerismo e su cellule di fegato fetale prelevate tra la 7° e la 20° settimana di gestazione ha rivelato la presenza di trascritti Riguardo ai nostri risultati è possibile puntualizzare VDJ ß sin dalla 7° settimana, indicando che i feti sono in grado di sviluppare una reazione di rigetto verso le cellu- Durante l’intera procedura non sono stati osservati le staminali del donatore (Renda et al, 2000a-2000b).
Sulla base di questi dati è stato messo a punto un nuo- eventi sfavorevoli, né per la madre né per il feto; vo protocollo clinico che prevedeva il trapianto in un La dose di CD3 somministrata era sufficientemente epoca gestazionale compresa tra 16 e 20 settimane, con limitata, sì da prevenire l’instaurarsi di GvHD; cellule staminali paterne T-deplete, a seguito di una set- La frequenza dei CTLp verso le cellule del donatore timana di trattamento della madre con basse dosi di alla nascita era più bassa rispetto a quella riscontra- desametasone (15mg/kg/die) (Lajic et al ,1998). Lo sco- ta verso cellule full mismatched, ma una tolleranza po di questa procedura era quello di evocare nel feto una donatore-specifica può essere solamente suggerita e immunosoppressione temporanea a basso livello. Il pro- tocollo è stato approvato dal Comitato Etico dell’Azien- Almeno in un caso è stato possibile rilevare un Volume 3, numero 4 - Aprile 2004
Questi dati suggeriscono che nella ß-talassemia il tra- pianto in utero di cellule staminali ematopoietiche po-trebbe dare un vantaggio competitivo per le cellule deldonatore, vantaggio che potrebbe essere rafforzato da unsuccessivo trapianto post-natale dalla stessa fonte. Inol-tre, recentemente Hayashi (Hayashi et al, 2002) ha di-mostrato che l’infusione post-natale di linfociti del do-natore (DLI) potrebbe aumentare un microchimerismomisto a basso livello ottenuto con il trapianto in utero,senza rischio di GvHD.
Infine, l’induzione di una tolleranza donatore-speci- fica rimane probabilmente uno dei goal futuri più impor-tanti nell’elaborazione di nuove strategie che potrannoessere usate per curare disordini ematologici come la ß-talassemia.
BIBLIOGRAFIA
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Hayashi S, Peranteau WH, Shaaban AF, Flake AW. Completeallogenic hematopoietic chimerism achieved by a combinedstrategy of in utero hematopoietic stem cell transplantation andpostnatal donor lymphocyte infusion. Blood 2002 ; 100: 804-812.
Lajic S, Wedell A, Bui T, Ritzen EM and Holst M. Long termsomatic Follow-up of Prenatally Treated Children withCongenital Adrenal hyperplasia. JCE&M 1998; 83:3872-3880 O’Keefe DS, Dobrovic A. A rapid and reliable PCR methodfor genotyping the ABO blood group. Hum Mutat. 1994;3:337 Orlandi F, Giambona A, Messana F et al. Evidence of inducednon-tolerance in HLA-identical twins with hemoglobinopathyafter in utero fetal transplantation . Bone Marrow Transplant.
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Transplantation 1996; 61 : 1176.
SO.S.T.E. Notiziario
III Congresso Nazionale SO.S.T.E.
Società per lo Studio delle Talassemie ed Emoglobinopatie FERRARA 14 - 16 Ottobre 2004
Sala Conferenze AGEA
Via Cesare Diana, 40 - Cassana (Ferrara) - Tel. 0532/780370
Presidente del Congresso: Vincenzo De Santcis
SEGRETERIA SCIENTIFICO-ORGANIZZATIVA
Gianna Vaccari: Segreteria Divisione Pediatrica A. O. Arcispedale S. Anna Tel. 0532/236.934 - Fax 0532-247.107 - E mail: [email protected] Riunione SO.S.T.E.
GIOVEDÌ 14 OTTOBRE 2004
Presentazione attività di studio SO.S.T.E. Assemblea dei Soci e votazione rinnovo Consiglieri PROGRAMMA SCIENTIFICO
VENERDÌ 15 OTTOBRE 2004
Apertura dei lavori e saluto delle Autorità I Sessione
TALASSEMIA INTERMEDIA
Presidente: G. Castoldi (Ferrara)
Moderatori: A. Maggio (Palermo), M. A. Romeo (Catania)
Gli aspetti genetici (E. Calzolari, Ferrara)
La terapia trasfusionale (C. Magnano, Catania)
La terapia chelante (R. Galanello, Cagliari)
La terapia con induttori della emoglobina fetale (N. Cappellini, Milano)
Volume 3, numero 4 - Aprile 2004
II Sessione
TALASSEMIA INTERMEDIA
Presidente: V. Vigi (Ferrara)
Moderatori: F. Rigolin (Ferrara), M. Sprocati (Ferrara)
La splenectomia (A. Franchella, Ferrara)
La cardiopatia (G. Bosi, Ferrara)
L’eritropoiesi extramidollare:
quadri clinici di rara osservazione (M.C. Galati, Catanzaro)
Le strie angioidi (C. Incorvaia, Ferrara)
III Sessione
DREPANOCITOSI
Presidente: G. Mollica (Ferarra)
Moderatori: P. Cianciulli (Roma), G. Izzi (Parma)
La exanguinotrasfusione (R. Reverberi, Ferrara)
La terapia del dolore (G. Schilirò, Catania)
La terapia con idrossiurea (P. Rigano, Palermo)
Aspetti anestesiologici (A. Guberti, Ferrara)
La gravidanza (T. Lombardo, Catania)
IV Sessione
TERAPIA CHELANTE
Presidente: G.C. Traina (Ferrara)
Moderatori: M. Capra (Palermo), M.R. Govoni (Ferrara)
ICL 670A: aggiornamento studio clinico (D. Alberti, Milano)
Terapia combinata (A. Maggio, Palermo)
Spermatogenesi e terapia chelante (V. De Sanctis, Ferrara)
Metabolismo osseo e terapia chelante (E. Verri, Bologna)
SO.S.T.E. Notiziario
SABATO 16 OTTOBRE 2004
V Sessione
LE COMPLICANZE DELLA TALASSEMIA MAJOR
Presidente: C. Carestia (Napoli)
Moderatori: R. Malizia (Palermo), G.L. Forni (Genova)
L’osteoporosi: il ruolo della genetica (C. Borgna, Ferrara)
L’epatopatia HCV correlata (A. Mangiagli, Siracusa)
Le complicanze renali (M.R. Gamberini, Ferrara)
VI Sessione
L’ASSISTENZA AL PAZIENTE EMOGLOBINOPATICO E
PROSPETTIVE TERAPEUTICHE
Presidente: C. Vullo (Ferrara)
Moderatori: L. Ruggiero (Lecce), G. Raiola (Catanzaro)
Il ruolo dell’ospedale nel trattamento dell’adolescente giovane-adulto

Source: http://www.mamafrica.it/rassegnastampa/sostenotiziario1.pdf