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Organ derDeutschenOphthalmologischenGesellschaft D. Mojon, St. GallenD. Pauleikhoff, Münster T. Kohnen, Frankfurt a. MainKatarakt und Linse Rüdigerstraße 14D-70469 StuttgartPostfach 30 11 20D-70451 Stuttgart 1863 von Karl Wilhelm v. Zehender imZusammenwirken mit Theodor Sämischund Albrecht von Graefe gegründet, umden Bedürfnissen des am Patienten tätigenAugenarztes in Klinik und Praxis zu dienen.
Die Leser werden seitdem fortlaufend überErgebnisse und Probleme der klinischenForschung durch die Publikation von Origi- Herpes-simplex-Keratitis. Ein kurzer Überblickzur aktuellen Therapie Herpes Simplex Keratitis. A Short Overview of the Current Therapy Universitäts-Augenklinik, Otto-von-Guericke-Universität Magdeburg In dieser Übersicht werden aktuelle Therapie- In this review the current recommendations for empfehlungen zur Herpes-simplex-Keratitis ge- the treatment of Herpes simplex keratitis are geben. Dabei sind nach einer Literaturrecherche given – based on the literature, especially from Daten von 2000 bis einschließlich 2009 zusätz- 2000 till 2009. The medical treatment of epi- lich zu früheren zusammengefasst. Im Wesent- thelial, deep stromal keratitis, the prevention lichen werden die medikamentöse Behandlung of recurrences and metaherpetic keratitis are der oberflächlichen, epithelialen Keratitis, der discussed. Finally, a therapy scheme is pre- tiefen, stromalen Keratitis, der Rezidivprophylaxe und der metaherpetischen Keratitis behandelt.
Schließlich wird ein Therapieschema präsentiert.
Die Herpes-simplex-Keratitis (HSK) ist ein oph- In PubMed wurden unter dem Schlüsselwort thalmologischer Dauerbrenner – und wird es „herpes simplex keratitis“ 700 Literaturstellen wohl auch solange bleiben, bis es gelingt, die in der Jahrgänge 2000 – 2009 gefunden. Daraus den Ganglien „eingenisteten“ latenten Viren me- wurden 141 aufgrund des Titels berücksichtigt.
dikamentös zu eradizieren. Immerhin sind mehr Zusätzlich wurde auf umfangreiche Literatur früherer Jahrgänge zurückgegriffen. Weiterhin bseropositivfürHerpes-simplex-Viren(HSV)–seiaufdashervorragendeBuch„ColorAtlasof also infiziert. Viele entwickeln allerdings keine Herpetic Eye Disease. A Practical Guide to Clini- klinisch erkennbare Erkrankung, während andere cal Management“ von R. Sundmacher hingewie- schwere Verläufe mit häufigen Rezidiven aufwei- sen, in dem der Autor seine jahrzehntelange sen. Das liegt u. a. offenbar daran, dass HSV- DOI http://dx.doi.org/10.1055/s-0029-1245289 Stämme unterschiedlich virulent sind [1 – 3] und es wesentlich ist, mit welchem Stamm (ob relativ avirulent oder hochvirulent) man primär infiziert wird. Kaufman hat daher geradezu von einem „virulogischem Roulette“ zu Beginn unseres Da sich die HSK pathogenetisch und klinisch Lebens gesprochen – mit Auswirkung für den unterschiedlich präsentiert, müssen auch diffe- weiteren, zukünftigen Verlauf des Individuums rente Therapiekonzepte verwendet werden.
[4], wobei auch der individuelle Immunstatus relevant sein mag. Allerdings können bei rezidi- vierender HSK in etwa einem Drittel superinfi- Für diese oberflächliche, wegen ihrer bäum- zierte Hornhäute mit differenten HSV-1-Stäm- chenartigen Anfärbbarkeit auch als Keratitis dendritica bezeichnete HSK sind die ersten anti- 39120 MagdeburgTel.: ++ 49/3 91/6 71 35 71 In der vorliegenden Arbeit soll ein kurzer Über- viralen topischen Substanzen entwickelt wor- blick zur aktuellen Therapie der HSK gegeben den. Idoxuridin (IDU), Iododexoxytidine (IDC) und Adenin-Arabinosid (Ara-A, Vidarabin) müs- Behrens-Baumann W. Herpes-simplex-Keratitis. Ein kurzer… Klin Monatsbl Augenheilkd 2010; 227: 388 – 392 von sieben Tagen zur Heilung [26]. Die Abrasio kann auch miteinem Hockeymesser erfolgen. Wegen der restlichen 20% mitlängerer Heilungsdauer, wiederholten abrasiones und derMöglichkeit nachfolgender Hornhautschäden und -narbensind antivirale Mittel zu bevorzugen [7].
Die Applikation von TFT oder ACV führt nicht zu einer erhöhtenbakteriellen Infektionsrate, z. B. durch Staphylococcus aureus[27, 28], wie es für IDU beschrieben worden ist [29].
Tiefe stromale Herpes-simplex-KeratitisBei dieser Form der HSK ist die Therapie aus zwei Gründenvöllig anders und viel schwieriger als bei der oberflächlichen:a) Zum einen muss das antivirale Mittel in die Tiefe penetrie-ren und b) muss zum anderen die überschießende körper-eigene Reaktion gebremst werden.
▶ ad a) Da TFT nicht durch das Epithel in das Stroma gelangen kann, ist es bei dieser Lokalisation unbrauchbar. Wie auch beider epithelialen HSK ist ACV das Mittel der ersten Wahl.
Sowohl bei topischer als auch bei oraler Gabe penetriert esin die Hornhaut und in das Kammerwasser wie auch Ganci-clovir.
▶ ad b) Bei der stromalen HSK mit ihren Unterformen nekroti- sierender Typ, nicht nekrotisierender Typ und Mischtyp – in einer Studie mit 104 Patienten jeweils 88 %, 7 %, 5% [30] – kommt es neben dem Virusbefall zur körpereigenen Immun-antwort [31]. Besonders der nicht nekrotisierende Typ weist eine heftige stromale Inflammation, u. a. vermittelt durchCD 4 + T-Zellen, aber auch Zytokine wie Interleukin2 (IL-2), IL- 12, IL-1α und IL-6 auf [32]. Diese Entzündung kann sich fokal, multifokal oder diffus präsentieren und zur Verdünnung, Ver-narbung und Neovaskularisation der Hornhaut führen [33].
Zur Reduzierung der Inflammation sind neben topischen anti-viralen Mitteln topische Kortikosteroide geeignet [31, 34, 35].
Orales ACV zusätzlich ist nutzlos [30]. Alleinige Virustatikaführen nicht zum Erfolg [36]. Bei der Kombinationstherapieist es wichtig, die Steroide langsam auszuschleichen, z. B. überzehn Wochen wie in der HEDS (Herpetic Eye Disaese Study) [35]. Gelegentlich ist eine niedrig dosierte Steroidgabe (z. B.
1 Tr. jeden 2. Tag) langfristig oder permanent notwendig. Be-sonders anfangs sollte die Dosierung (z. B. 5 × täglich Predniso-lonacetat) titriert werden, da die Immunantwort auch nichtvöllig unterdrückt werden soll. Im Prinzip reagiert der Körperauf die viralen Erreger ähnlich wie bei der Keratomykose, der aufgrund ihrer Toxizität als historisch und heute obsolet bezeichnet werden, da es bessere Mittel gibt. Eine umfassendeÜbersicht bietet auch Wilhelmus [8].
Aciclovir (ACV). Diese Substanz liegt als 3 %-ige Augensalbe vorund gilt derzeit wegen ihrer Wirksamkeit und Verträglichkeitals „erste Wahl“. ACV wird als „prodrug“ durch die virale (!) Thy-midinkinase zur aktiven Form Triphosphat phosphoryliert, wel-ches die Synthese der viralen DNA inhibiert [9]. Es erfasst sowohlHSV-1- als auch HSV-2-Stämme. ACV beeinflusst intakte (nichtinfizierte) Zellen praktisch nicht, sodass es gut verträglich ist.
Die normale Dosierung beträgt 5 × täglich.
Nachteilig ist die galenische Formulierung als Augensalbe mitVisusbeeinträchtigung und dadurch reduzierter „Compliance“bzw. Therapieabbruch. Weitere ACV-Analoge werden daherals Augentropfen entwickelt, z. B. A-5021 mit 20-fach stärkererWirkung in vitro [10 – 12].
Valaciclovir (VACV) ist ein „prodrug“ von ACV und wird nachoraler Einnahme rasch zu ACV gewandelt. Die resultierende Bio-verfügbarkeit ist drei- bis fünfmal stärker als orales ACV. DieDosierung beträgt 3 × 1 g täglich, allerdings sind die Kosten be-trächtlich. Die Verträglichkeit ist gut, sodass es bei Personen, die(topisches) ACV nicht tolerieren (z. B. Kinder, Parkinsonkranke),eine Alternative darstellt [13, 14].
thymidin (TFT) hemmt die Thymidylat-Synthetase so- on HSV als auch von nicht infizierten Zellen und ist daher relativ (epithel-)toxisch. Keratinisation der Lidkanten und Ver- der Tränenpünktchen sind ebenfalls als Nebenwirkungen bekannt. Daher sollte ACV bevorzugt werden. Andererseits benö- nicht die virale Thymidinkinase (TK), sodass auch TK-ne- Viren erfasst werden. TK-Proteinpolymorphismus bzw.
-Mutation kann bei Gesunden bis zu 6,4 % betragen [15], bei Im-munkompromittierten bis zu 14% [16, 17, 9] und erklärt ACV-Re- sistenzen [18].
Bromovinyldeoxyuridin (BVDU, Brivudin) ist ebenso wirksam wieTFT, wirkt allerdings nicht auf HSV-Typ-2-Stämme. Letztere ver- ursachen immerhin etwa 5% HSK-Fälle, lassen sich aber klinischnicht von HSV-1-verursachten HSK unterscheiden. Da eine einfa- und kostengünstige Labormethode zur Differenzierung bei- der Stämme nicht zur Verfügung steht, ist Brivudin derzeit nichtzugelassen [7]. Allerdings wird z. Zt. eine multizentrische Studiedurchgeführt, sodass eine Markteinführung zu erwarten ist.
Foscarnet (Phosphonoformat, PFA) ist ebenso gut wirksam wieTFT [19]. Es blockiert die virusspezifische DNA-Polymerase [20], auch ACV-resistente Viren erfasst werden [21, 17]. Ob- bakteriellen Keratitis oder Endophthalmitis [37, 38], sodass wohl die topische Verträglichkeit gut ist, wird die Substanz – ver- eine entsprechende Kombinationstherapie sinnvoll und not- mutlich aus Kostengründen – derzeit nicht als Ophthalmikum Die stromale HSK kann weiter unterteilt werden in eine inter- Ganciclovir (GCV) wird topisch als 0,15 % Augengel vertrieben.
stitielle HSK als Folge rezidivierender epithelialer HSK mit per- Der Wirkmechanismus und die Wirksamkeit sind dem ACV sistierenden HSV [7], in eine ulzerierende (nekrotisierende) vergleichbar [22]. Ebenso wie ACV wird es durch die HSV-TK zu HSK mit drohender Descemetozele und Perforation sowie in GCV-Triphosphat, dem aktiven Metaboliten, umgewandelt. Die eine HSV-Endotheliitis mit speckigen Beschlägen und diszifor- Verträglichkeit soll als wässriges Augengel besser sein als ACV- mer Keratitis. Diese Unterteilung führt zu differenzierter The- Augensalbe [22]. Die galenische Formulierung als Carbomer erlaubt eine lange Kontaktzeit und erleichtert die Aufnahme [23].
Im Falle von Kontraindikationen für Steroide oder Nicht- Vier klinische Studien in Europa, Afrika und Asien demonstrier- ansprechen kann auch topisches Cyclosporin A (CsA) mit gu- ten GCV als mindestens gleich gut oder besser als ACV hinsicht- tem Erfolg gegeben werden. Dabei sind sowohl 2 % CsA gelöst lich Effektivität und Verträglichkeit [24]. Tierexperimentell pene- in künstlichen Tränen [45] oder in Erdnussöl [46] als auch triert es in die Hornhaut und das Kammerwasser [25]. Die 0,05 % [47] zu verwenden – jeweils unter dem Schutz von ACV.
Eine weitere Therapiemöglichkeit besonders bei nekrotisieren- Die mechanische Entfernung (Debridement) des infizierten der HSK besteht in der Amniontransplantation [48 – 50]. Schließ- Hornhautepithels mittels Thermokauter führt in 65 % der Kera- lich scheinen Anti-VEGF-Antikörper einen günstigen Einfluss auf titis dendritica innerhalb von drei Tagen und in 80 % innerhalb Behrens-Baumann W. Herpes-simplex-Keratitis. Ein kurzer… Klin Monatsbl Augenheilkd 2010; 227: 388 – 392 Tab. 1 HSK-Therapieschema nach Behrens-Baumann 2010 (www.med.uni-magdeburg.de/augenklinik). [Abkürzungen: HSK: Herpes-simplex-Keratitis,K.: Keratitis, top.: topisch, syst.: systemisch, ACV: Aciclovir, GCV: Ganciclovir, TFT: Trifluorthymidin, tgl.: täglich, Vit.: Vitamin, SL: Spaltlampe, KG: Körpergewicht,Kp: Keratoplastik].
nur „Oberflächenregeneration“: künstliche Tränen, Vit. A, Eigenserum etc.
werden [59]. Ein besonderes Problem bei rezidivierender HSKstellen ACV-resistente HSV-Stämme dar, sodass auf TK-unab- hängige Medikamente umgestellt werden muss [60].
Rezidive treten häufig nach Augenoperationen auf, sodass eineACV-Prophylaxe bei Patienten mit entsprechender Anamnese sinnvoll erscheint [61]. Das gilt besonders für Hornhauttrans-plantationen bei HSK. Dabei wird 2 × 400 mg ACV täglich gege- ben. Da die meisten Rezidive innerhalb des ersten postoperati- ven Jahres auftreten, wird ACV mindestens für diesen Zeitraumempfohlen. Sowohl mit oralem ACV [54, 55, 62] als auch topi-schen antiviralen Mitteln [63, 64] konnte die Rezidivrate redu- Abb. 1 Schema: links: metaherpetische Keratitis mit schmaler Hornhaut-trübung um Ulkus. rechts: nekrotische HSK mit weitläufiger Stroma- Alternativ wird auch VACV zur Rezidivprophylaxe mit gutemErfolg verordnet [58].
Als Folge einer HSK kann es zu einer Schädigung der epithelia- len Basalmembran mit verminderter Adhäsion und Abhebung des Hornhautepithels sowie Ulzeration kommen – ohne aktive Virusreplikation [65, 66]. Eine Therapie mit antiviralen Mitteln ist daher sinnlos und sollte wegen mehr oder weniger epithel- tisierende HSK, Iris auchweit außerhalb des Oberflächenfreundliche Maßnahmen wie künstliche Tränen- flüssigkeiten, Vitamin A, Eigenserum oder therapeutische Kon-taktlinsen sind meist hilfreich.
Zur Differenzialdiagnose zwischen der ulzerierenden/nekrotisie-renden HSK (mit Viren!) und der metaherpetischen ulzerieren-den Keratitis (ohne Viren!) mögen ● Die jeweilige Therapie ist also völlig different: einerseits eineKombination aus ACV und Kortikosteroiden, andererseits unspe-zifisch mit Benetzungsmitteln.
pieoptionen bei den unterschiedlichen HSK-formen aufgeführt.
lammation und Neovaskularisation der stromalen HSK zu haben, wie tierexperimentell nachgewiesen werden konnte [51].
In zahlreichen Studien führte orales ACV langfristig (> zwölf 1 Wander AH, Centifanto YM, Kaufman HE. Strain specificity of clinical Monate) zu einer deutlichen Reduzierung der HSK-Rezidive isolates of herpes simplex virus. Arch Ophthalmol 1980; 98: 1458–1461 [52 – 58]. Auch bei Kindern konnte die Rezidivrate gesenkt Behrens-Baumann W. Herpes-simplex-Keratitis. Ein kurzer… Klin Monatsbl Augenheilkd 2010; 227: 388 – 392 30 Barron BA, Gee L, Hauck WW et al. Herpetic eye disease study. Ophthal- 31 Knickelbein JE, Hendricks RL, Charukamnoetkanok P. Management of herpes simplex virus stromal keratitis: an evidence-based review.
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Source: http://www.kaug.ovgu.de/unimagdeburg_mm/Bilder/Kliniken/KAUG/KliMoHerpessimplexKeratitis-p-27906.pdf