3- antibiotiques

[email protected] LES ANTI-INFECTIEUX
II. ANTIBIOTIQUES
A. Les pénicillines
B. Les macrolides
1. Inventaire 2. Spectre bactérien 3. Pharmacocinétique 4. Indications et contre-indications 5. Effets indésirables 6. Interactions médicamenteuses LES ANTI-INFECTIEUX

II/A/3. Les pénicillines du groupe A

L’ampicilline TOTAPEN® → problèmes de résorption faible lors de la digestion, notamment au niveau entéral (40% seulement passe dans le courant sanguin). Donc, on a développé des bio-précurseurs de l’ampicilline: - le PENGLOBE® bacampicilline (retiré du marché) - le PRO-AMPI® pivampicilline (lui encore commercialisé, mais son avenir est derrière lui). Ce sont des bio-précurseurs d’antibiotiques : ils ne deviennent des antibiotiques que quand ils ont franchi la barrière intestinale et donc qu’ils arrivent dans le plasma. Leur résorption est supérieure à 90% (95% pour la bacampicilline, ce qui est presque comme une intraveineuse), mais ils ne sont plus trop faits maintenant. Leur avantage est qu’ils respectent la flore intestinale, l’écologie bactérienne. Cependant il y une possibilité pour l’ampicilline de rétro-diffuser, et dans ce cas il peut y avoir des conséquences sur la flore. La recto-colite pseudo-membraneuse est une inflammation de l’intestin très douloureuse pouvant donner des hémorragies importantes dans certains cas. Elle est due à l’augmentation des espèces résistantes à l’ampicilline, et qui vont provoquer cette inflammation. Donc, il va falloir utiliser d’autres antibiotiques derrière pour lutter contre ces recto-colites pseudo-membraneuses. D’où une antibiothérapie : vancomycine (vue l’année prochaine). Ceux qui sont encore commercialisés sont : - amoxicilline (résorption > 80%) Ö HICONCIL® Ö CLAMOXYL® Ö BRISTAMOX® (GB) Ö AGRAM® Ö Le générique étant l’Amoxicilline GNR® Posologie : 2gr./24H. (pour un homme de 70Kg). La liaison est faible avec les protéines plasmatiques (10-20%), donc beaucoup d’amoxicilline libre (c’est à dire bio-disponible), donc bonne diffusion tissulaire du produit surtout dans les méninges. C’est un produit qui est bien en odontologie car il correspond au spectre de bactéries qui vont nous intéresser, et il diffuse bien au sein des tissus bucco-dentaires. Elimination rénale Elle se fait essentiellement sous forme active (il n’y a que 10% du produit qui est Ö filtration glomérulaire Ö surtout par sécrétion tubulaire : il y a un transporteur des acides aminés et toutes les pénicillines prennent ce transporteur là. Donc, toujours de fortes
concentrations urinaires de pénicilline du groupe A.
ii. Accidents avec les pénicillines du groupe A Ö problèmes allergiques (les plus fréquents) Ö candidoses digestives (=champignon) Ö recto-colites pseudo-membraneuses (rares) Ö gens atteints d’une infection par virus du groupe herpès (varicelle, zona…) Ö mononucléose infectieuse. C’est une pathologie qui peut se compliquer et même dupliquer les symptômes si on prescrit des pénicillines du groupe A. Avec un inhibiteur de l’uricosynthèse (=aboutissement des bases puriques et pyrimidiques) comme l’allopurinol (=ZYLORIC®). Les personnes qui synthétisent beaucoup d’acide urique sont les personnes âgées, les gens mangeant beaucoup de viande, de gibier, donc on va retrouver de l’allopurinol chez ces personnes là, et en traitement de la goutte. Si pénicilline + allopurinol → interaction (dans 40-50% des cas) donnant une impression d’allergie à la pénicilline alors que ce n’est pas le cas (=manifestations cutanées). Quand on a des infections plus compliquées, un laboratoire a sorti des inhibiteurs de β-lactamases. La β-lactamase est une enzyme que l’on retrouve chez les Gram –.
ATTENTION, ces inhibiteurs de β-lactamases ne sont pas des antibiotiques. Ce
sont des inhibiteurs suicides qui se fixent de façon covalente sur le site actif de la β-lactamase. Ainsi, la bactérie ne peut agir sur l’antibiotique, et donc, l’antibiotique peut agir sur la bactérie. L’exemple de cet inhibiteur que l’on va rencontrer (=clavulanate), qui est associé à l’amoxicilline. L’ensemble donne l’AUGMENTIN® (ou
CIBLOR® dans sa version française).
On a du diminuer sa quantité car l’acide clavulanique donnait des problèmes digestifs. Donc,
aujourd’hui, c’est mieux toléré en digestif avec toujours la même action.
Donc, l’AUGMENTIN® permet lui aussi de traiter des infections germo-sensibles, mais qui
sont plus graves (en Gram –). Toujours en supposant que les Gram – y soient sensibles !
ATTENTION, l’AUGMENTIN® n’est pas à donner en première intention
odontostomatologie!

Exemple clinique : en odontologie, une cellulite avec complication sinusienne (où on peut trouver des pyocyaniques qui fabriquent du pus), ne se traite pas avec à l’amoxicilline simple. Soit c’est sensible à l’ensemble amoxycilline + acide clavulanique, Soit on utilise la famille des carboxy-pénicillines (presque jamais utilisé en odonto.) : L’association carboxy-pénicilline (+ éventuellement clavulanate) =CLAVENTIN® B. La famille des macrolides
1. Inventaire des molécules
C’est une alternative en cas d’allergie aux pénicillines ou aux β-lactamines. Appartiennent à une vaste famille : les MLS (Macrolides Lincosamides Synergistines). Ces molécules ont été regroupées ensembles car ont le même mécanisme d’action (bloquent la synthèse protéique en se fixant sur la sous-unité 50S du ribosome.) Ils bloquent la translocase et donc la translocation. Donc, les macrolides sont de grosses molécules bactériostatiques (chaîne carbonée importante), et à haute dose : bactéricides sur les germes sensibles. 1ère génération : Ö érythromycine et sels (C14) un peu abandonnée
Ö spiramycine (C16) ROVAMYCINE®→ 6 millions d’unités/24h.
spiramycine + métronidazole→ RODOGYL® ou BIRODOGYL® Le métronidazole = antiparasitaire utilisé contre la turista (ou dysenterie) qui est liée à un parasite : l’amibe. (métronidazole commercialisé seul=FLAGYL®) (Tout sera revu en ED) Ö midécamycine (C16) retirée du marché sauf le MOSIL® utilisé en
Ö roxythromycine (C14) commercialisé pour des raisons pharmacocinétiques, mais le problème des C14 est de donner des troubles digestifs (entraînent notamment nausées importantes).Or, les effets indésirables sont souvent dose-dépendants. Donc, on a diminué la quantité d’antibiotique (on est passé de 500mg, dose habituelle à 150mg, soit 3 fois moins), ce qui donne une amélioration côté digestion alors que la molécule est toujours efficace (ce qui n’est pas le cas de l’érythromycine qui à 150mg n’est plus efficace). Attention, ça reste un C14 et il y aura des interactions médicamenteuses. RULID® ƒ clarithromycine (C15) BIAXIN ® peu usitée en odontologie. ƒ azithromycine (C15) utilisée en odontologie : seul produit antibiotique prescrit sur 3 jours. (vu en ED) 2. Spectre bactérien des macrolides
ƒ cocci Gram + (streptocoque du groupe A : ex. sanguis, miitis…) ƒ bacilles Gram + (Bordetella pertussis) ƒ listéria monocytogène (agent de la listériose) ƒ anaérobies (famille des clostridiae) ƒ flore commensale : pepto-streptococcus (équivalent d’un streptocoque, ƒ divers : mycoplasme pneumoniae, chlamydia tracomatis, legionella pneumophila (maladie du Légionnaire), treponema, camphilobacter (souvent Gram –, donc dans infections parodontales), hemophilus influenzae, pneumocoque (inconstamment sensible), vibrion cholérique (inconstamment sensible), staphylocoque doré (peu ou pas sensible). Résistants constamment aux macrolides : pneumonas aeruginosa, entérobactéries. 3. Pharmacocinétique
La voie d’élection des macrolides est la voie orale. Erythromycine → mauvaise résorption digestive qui est gênée par la prise d’aliments (comme l’amoxicilline) et par l’acidité gastrique, alors que la josamycine et la spiramycine (des C16) sont digestes. En plus, autre avantage de la spiramycine, c’est qu’elle est très bien éliminée au niveau bucco-dentaire : on en retrouve beaucoup au niveau de la salive, le fluide gingival (ce qui en fait un antibiotique de choix en odonto.). Distribution 50 à 60% de liaison aux protéines plasmatiques. (moyen) Pour la josamycine c’est plus faible : 15% (est plus libre donc ressemble plus à l’amoxicilline). ½ vie de la spiramycine : 8H. La pénétration tissulaire est excellente, voisine des taux sériques, ces antibiotiques pénètrent même à l’intérieur des cellules et particulièrement dans les cellules du système phagocytaire mononucléé (par ex. les macrophages). Donc les macrophages concentrent cet antibiotique là. Intérêt : il y a des bactéries qui entrent dans le macrophage et qui ont un système de défense qui fait croire à la cellule qu’elle récupère des antigènes de la cellule, et qui arrivent à
vivre dans le phagolysosome. Or, les antibactériens entrent dans ces cellules (et dans ces
lysosomes) et tuent toutes ces bactéries (ce que ne fait pas l’amoxicilline). Ils luttent contre
des infections à germes intracellulaires.
Concentration importante dans le foie (cellules de Küpfer), la rate, la prostate, les os (ostéoclastes). Les macrolides franchissent la barrière placentaire, et arrivent aussi dans le lait. En revanche, faible pénétration dans le liquide céphalo-rachidien. Biotransformation 40 à 50% des macrolides sont métabolisés au niveau hépatique (notamment ceux en C14). Ce sont les enzymes du complexe cytochrome p450 qui vont participer à leur métabolisation, donc on utilise le système d’oxydoréduction à partir du NADPH, H+. Attention à ceux qui ont une voie des pentoses non opérationnelle par déficit de l’enzyme G-6-P-déshydrogénase par exemple qui amorce la voie des pentoses Elimination Plutôt biliaire, donc la concentration biliaire est 20 à 30 fois supérieure au taux sérique. Donc comme on a un cycle entéro-hépatique, cela explique pourquoi les demi-vies sont si longues. L’élimination est aussi un peu rénale (5%). Donc contrairement à une prescription d’amoxicilline, il n’est pas nécessaire de réduire les doses chez les insuffisants rénaux 4. Indications
infections à germes sensibles Contre-indications - insuffisances hépatiques (hépatites B chroniques ou non) 5. Effets indésirables
(plus importants avec les C14 que avec les C16 → effet motilin-like*) ƒ augmentation transitoires des transaminases (si la posologie ƒ hépatite cholestatique. (comme érythromycine à haute dose) 6. Interactions médicamenteuses
Ö avec contraceptifs oraux Ö vasoconstricteurs de l’ergot de seigle (= parasite sur le seigle_Mal des Ardents au Moyen-Âge) l’IKARAN® (di-hydroergotamine) en est un. Ö théophylline (et notamment dérivées : aminophyllines pour les traitements de Ö carbamazépine TEGRETOL® (aussi un anti-épileptique), dans la maladie de Ö warfarine COUMADINE® Ö ciclosporine A SANDIMMUN® (contre rejets de greffe) Ö bromocriptine PARLODEL® (antagoniste de la dopamine et aussi un anti- En résumé, ce qu’il faut retenir des macrolides : Ö Il y a une résistance croisée entre eux (si résistance à spiramycine, résistance à la Ö Forte pénétration intracellulaire. Ö Elimination biliaire importante. Ö Faible toxicité et bonne tolérance chez l’homme.
Donc ils sont très intéressants pour nous.
En D2, on verra d’autres macrolides ; en cas d’allergies aux pénicillines et aux macrolides on
aura recours à d’autres types d’antibiotiques comme les tétracyclines.
*effet motiline like : explique pourquoi les C14 donnent plus d’effets indésirables que les C16 :
c’est parce que les C14 ressemblent à un peptide qui est impliqué dans la motilité intestinale, et
ce peptide s’appelle la motiline.

Source: http://helav.free.fr/Mod2_Pharmaco_2006-01-24.pdf