Valmisteyhteenveto

VALMISTEYHTEENVETO
LÄÄKEVALMISTEEN NIMI

Fluconazol Fresenius Kabi 2 mg/ml infuusioneste, liuos
2.
VAIKUTTAVAT AINEET JA NIIDEN MÄÄRÄT
1 ml infuusionestettä sisältää 2 mg flukonatsolia. 50 ml infuusionestettä sisältää 100 mg flukonatsolia.
100 ml infusionestettä sisältää 200 mg flukonatsolia.
200 ml infuusionestettä sisältää 400 mg flukonatsolia.
Apuaineet:
1 ml infuusionestettä sisältää 0,15 mmol (3,5 mg) natriumia (kloridina)
50 ml infuusionestettä sisältää 7,7 mmol (177 mg) natriumia (kloridina)
100 ml infuusionestettä sisältää 15,4 mmol (354 mg) natriumia (kloridina)
200 ml infuusionestettä sisältää 30,8 mmol (709 mg) natriumia (kloridina)
Täydellinen apuaineluettelo, ks. kohta 6.1.
3.
LÄÄKEMUOTO

Infuusioneste, liuos.
Kirkas, väritön liuos.
Liuos on iso-osmottinen ja sen pH on 4,0-8,0
4.
KLIINISET TIEDOT
Käyttöaiheet
Aikuiset Candida-, Cryptococcus- ja muiden flukonatsolille herkkien hiivasienten aiheuttamien sieni-infektioiden hoito, erityisesti: - systeeminen kandidiaasi (kuten disseminoituneet syvät infektiot ja peritoniitti) vaikeat limakalvojen kandidiaasit (kuten suunielun ja ruokatorven kandidiaasi ja noninvasiivinen bronkopulmonaarinen kandidiaasi) kun suun kautta annettava hoito ei ole mahdollinen. syvien Candida-infektioiden (erityisesti Candida albicans) profylaksia potilailla, joilla on luuydinsiirrosta johtuva neutropenia. Viralliset ohjeet sienilääkkeiden asianmukaisesta käytöstä on otettava huomioon. Ennen hoidon aloittamista tulee ottaa laboratorionäytteet, jonka jälkeen hoidon sopivuus varmistetaan (ks. kohdat 4.2 ja 5.1). Joillakin vaikeaa kryptokokkimeningiittiä sairastavilla potilailla mykologinen vaste flukonatsoli-hoitoon saattaa olla muihin hoitoihin verrattuna hitaampi (ks. kohta 4.4). Lapset ja nuoret Candida- ja muiden flukonatosolille herkkien hiivasienten aiheuttamien sieni-infektioiden hoito, erityisesti: - systeeminen kandidiaasi (kuten disseminoituneet syvät infektiot ja peritoniitti) vaikeat limakalvojen kandidiaasit (kuten suunielun ja ruokatorven kandidiaasi ja noninvasiivinen bronkopulmonaarinen kandidiaasi) kun suun kautta annettava hoito ei ole mahdollinen. Flukonatsoli ei saa käyttää pälvisilsan hoitoon.
Viralliset ohjeet sienilääkkeiden asianmukaisesta käytöstä on otettava huomioon. Ennen hoidon aloittamista
tulee ottaa laboratorionäytteet, jonka jälkeen hoidon sopivuus varmistetaan (ks. kohdat 4.2 ja 5.1).
4.2
Annostus ja antotapa

Vain laskimonsisäiseen käyttöön infuusiona.
Flukonatsolihoito tulee aloittaa invasiivisiin sieni-infektioiden hoitoon perehtyneen lääkärin valvonnassa.
Annos määräytyy sieni-infektion luonteen ja vaikeusasteen mukaan. Toistuvaa antoa vaativien
infektioiden hoitoa on jatkettava, kunnes kliiniset oireet tai laboratoriotulokset osoittavat, että aktiivinen
sieni-infektio on parantunut. Liian lyhyt hoitoaika voi johtaa aktiivisen infektion uusiutumiseen.
Flukonatsolia on saatavissa myös suun kautta annettavina valmisteina. Laskimoon annettavasta valmisteesta
tulee siirtyä suun kautta annettavaan valmisteeseen heti kun se on mahdollista. Vuorokausiannosta ei ole
tarpeen muuttaa siirryttäessä laskimoannosta suun kautta tapahtuvaan antoon.
Aikuiset
Suositusannokset, ks. taulukko 1.

Iäkkäät potilaat
Jos potilaalla ei ole munuaisten vajaatoimintaa, noudatetaan aikuisten annossuositusta. Suositusannokset, ks.
taulukko 1.

Taulukko 1. Aikuisille suositellut laskimoon annettavat annokset
Flukonatsolihoito on aloitettava invasiivisten sieni-infektioiden hoitoon perehtyneen lääkärin valvonnassa.
Käyttöaihe
Aloitusannos
Seuraavat
Suositeltava
Lisäohjeet
/vrk (mg)
annokset/
hoidon kesto
Suurempaa annosta tulee ensisijaisesti harkita silloin, kun taudinaiheuttajan herkkyyttä ei ole vielä vahvistettu. Useimmissa tapauksissa suositellaan 800 mg ensimmäisenä vuorokautena ja sen jälkeen 400 mg vuorokaudessa. Vain silloin kun annostelu suun kautta ei ole mahdollista Joissakin tapauksissa yli 100 mg vuorokausiannos ja pitempi hoitoaika voivat olla tarpeen suurentuneen flukonatsoliresistenssin vaaran vuoksi Kryptokokkimeningiitin hoito  aloitushoito kliinisen ja mykologisen vasteen perusteella Syvien Candida-infektioiden estohoito  potilaat, joilla on vuorokausia ennen neutropenian oletettua esiintymistä, ja hoitoa on jatkettava seitsemän vuorokautta sen jälkeen kun neutrofiilimäärä on ylittänyt 1000 solua/mm3
Lapset
Fluconazol Fresenius Kabi 2 mg/ml infuusionesteen käyttöä lapsille tai alle 16-vuotiaille nuorille ei
suositella, koska tiedot turvallisuudesta ja tehosta ovat riittämättömät (ks. kohta 5.2).
Valmistetta saa käyttää ainoastaan, jos muuta hoitovaihtoehtoa ei ole.
Suositusannokset, ks. taulukko 2.
Kuten aikuisten annosta määritettäessä, hoidon kesto määräytyy kliinisen ja mykologisen vasteen perusteella.
Vastasyntyneiden annosväli on pidempi hitaamman eliminaation vuoksi.
Flukonatsolin farmakokinetiikasta vastasyntyneillä ja siihen perustuvasta annostuksesta on vain rajoitetusti
tietoa (ks. kohta 5.2).

Taulukko 2: Lapsipotilaille suositellut laskimoon annettavat annokset
Ikä
Käyttöaiheet
Suositeltu annos
Lisäohjeet
Vastasyntyneet
Huomaa:
Flukonatsolin farmakokinetiikasta vastasyntyneillä ja siihen perustuvasta
annostuksesta on vain rajoitetusti tietoa (ks. kohta 5.2).
12 mg/kg 72 tunnin välien ei saa ylittää 2 ensimmäisen elinviikon aikana välien ei saa ylittää 3-4 viikon ikäisillä lapsilla Yli 4-viikkoiset lapset
Huomaa:
Lasten maksimiannosta 400 mg/vrk ei saa ylittää
vuorokautena voidaan antaa kyllästysannos 6 mg/kg, jotta vakaa tila saavutettaisiin nopeammin on heikentynyt sytotoksisen kemoterapian tai sädehoidon aiheuttaman neutropenian vuoksi
Munuaisten vajaatoimintaa sairastavat potilaat (aikuiset ja lapset)
Flukonatsoli erittyy pääosin muuttumattomana virtsaan.
Munuaisten vajaatoimintaa sairastaville potilaille, jotka saavat useita flukonatsoliannoksia, annetaan
suositeltu aloitusannos (ks. taulukko 1). Ensimmäisenä päivänä annetaan indikaation mukainen annos, minkä
jälkeen vuorokausiannos määritetään seuraavan taulukon mukaisesti:
Taulukko 3: Aloitusannoksen jälkeen annettavien annosten muuttaminen munuaisten vajaatoimintaa
sairastavilla potilailla
(Annostusta voidaan joutua muuttamaan vielä uudelleen potilaan kliinisestä tilasta riippuen)
Kreatiniinipuhdistuma (ml/min)
Annossuositusprosentti (%)
Puolet tavanomaisesta vuorokausiannoksesta (50 %) Flukonatsolin farmakokinetiikkaa ei ole tutkittu munuaisten vajaatoimintaa sairastavilla lapsilla. Maksan vajaatoimintaa sairastavat potilaat Maksan vajaatoimintaa sairastaville potilaille voidaan antaa flukonatsolia ainoastaan erityistä varovaisuutta noudattaen. Potilasta on seurattava huolellisesti (ks. kohta 4.4). Annoksen muuttamista vaativat yhteisvaikutukset Taulukoiden 1-3 annoksia on ehkä muutettava, jos potilas käyttää samanaikaisesti joko rifampisiinia tai hydroklooritiatsidia. Ks. lisätietoja on kohdasta 4.5. Infuusionopeus ja käyttöohjeet Infuusionopeus ei saa ylittää 10 ml/min (20 mg/min) aikuisille.
Lapsille annettaessa infuusionopeus ei saa ylittää 5 ml/min (10 mg/ml).
Keskosille annettavan infuusion tulee kestää vähintään 15 minuuttia.
Natrium- tai nesterajoituksessa olevien potilaiden kohdalla tulee tarkoin harkita oikeaa infuusionopeutta,
koska
Flukonazol Fresenius Kabi 2 mg/ml infuusioneste sisältää suolaliuosta. Tällaisissa tapauksissa infuusion
tulee kestää kauemmin.
Flukonazol Fresenius Kabi 2 mg/ml infuusioneste on valmistettu 0,9 % natriumkloridiliuokseen. Yksi
100 ml:n pullo infuusionestettä sisältää 15 mmol natriumia (Na+) ja 15 mmol kloridia (Cl-). Tämä tulee ottaa
huomioon antonopeutta harkitessa, jos potilaan natriumin tai nesteen saantia tulee rajoittaa.
Flukonatsoli voidaan antaa joko suun kautta tai laskimoon infuusiona. Antoreitti valitaan potilaan kliinisen
tilan mukaan.
Ks. valmisteen käsittelyohjeet kohdasta 6.6.
4.3
Vasta-aiheet
 Yliherkkyys flukonatsolille tai muille atsoliyhdisteille tai apuaineille.  Flukonatsolia ei saa antaa samanaikaisesti lääkeaineiden kanssa, joiden tiedetään pidentävän QT-aikaa ja metaboloituvan CYP3A4-entsyymin välityksellä, kuten sisapridi, astemitsoli, terfenadiini, pimotsidi ja kinidiini. Ks. kohdat 4.4 ja 4.5. Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet
On olemassa tietoa, että joillakin kryptokokkimeningiittiä sairastavilla potilailla mykologinen vaste flukonatsoli-hoitoon saattaa olla hitaampi verrattuna amfoterisiini B:n ja flusytosiinin yhdistelmähoitoon. Tämä tulee ottaa huomioon hoitovaihtoehtona potilaille, joilla on vaikea kryptokokkimeningiitti. Joillakin potilailla, etenkin potilailla, joilla on vakava perussairaus, kuten AIDS tai syöpä, flukonatsolihoidon aikana on havaittu poikkeavia hematologisia arvoja, maksa- ja, munuaisarvoja ja muita biokemiallisia toimintakokeiden arvoja, mutta niiden kliininen merkittävyys ja yhteys flukonatsolihoitoon on epäselvä. Potilaita, joiden maksa-arvoissa havaitaan muutoksia flukonatsolihoidon aikana tai joiden jo aiemmin epänormaalit maksaentsyymitasot kohoavat merkitsevästi hoidon aikana, tulee seurata huolellisesti. Flukonatsolihoito tulee keskeyttää, jos kliinisiä maksasairauden oireita ilmenee ja ne mahdollisesti liittyvät flukonatsolihoitoon. Vaikeita, myös kuolemaan johtaneita, maksatoksisuustapauksia on raportoitu harvoin, pääasiassa potilailla, joilla on vakava perussairaus. Maksatoksisuuden ja flukonatsolin kokonaisvuorokausiannoksen, hoidon keston, potilaan sukupuolen tai iän välillä ei kuitenkaan ole havaittu selvää yhteyttä. Yleensä maksatoksiset vaikutukset ovat korjaantuneet, kun hoito on lopetettu. Hoidon hyötyjä tulisi verrata vakavan maksavaurion vaaraan, jos hoitoa jatketaan potilailla, joiden maksaentsyymitasot nousevat flukonatsolihoidon aikana. Flukonatsoliannosta on pienennettävä, jos potilaan kreatiniinipuhdistuma on alle 50 ml/min (ks. kohta 4.2). Joidenkin atsolien, mukaan lukien flukonatsoli, käyttöön on liitetty QT-ajan pidentymistä. Harvinaisissa tapauksissa kääntyvien kärkien takykardiaa (torsades de pointes) on raportoitu flukonatsolihoidon aikana. Vaikka flukonatsolin ja QT-ajan pidentymisen yhteyttä ei ole virallisesti vahvistettu, flukonatsolia tulee käyttää varoen potilailla, joilla on mahdollisesti proarytmisia tiloja, kuten - synnynnäinen tai dokumentoitu hankittu QT-ajan pidentyminen kardiomyopatia, etenkin sydämen vajaatoiminnan yhteydessä kliinisesti merkittävä bradykardia (mukaan lukien sinusbradykardia) samanaikainen muiden lääkkeiden käyttö, joiden tiedetään pidentävän QT-aikaa (ks. kohta 4.5).
Elektrolyyttihäiriöt, kuten hypokalemia, hypomagnesemia ja hypokalsemia, tulee korjata ennen
flukonatsolihoidon aloittamista.
Harvinaisissa tapauksissa potilaille on flukonatsolihoidon aikana kehittynyt hilseilevä ihoreaktio, mukaan
lukien Stevens-Johnsonin oireyhtymä tai toksinen epidermaalinen nekrolyysi. AIDS-potilaat saavat
lääkeaineista vakavia ihoreaktioita tavallista herkemmin. Jos potilaalle, jota hoidetaan flukonatsolilla
pinnallisen sieni-infektion vuoksi, kehittyy ihoreaktio, joka saattaa liittyä flukonatsoliin, flukonatsolihoito
tulee keskeyttää.
Jos invasiivisen tai systeemisen sieni-infektion takia flukonatsolihoidossa olevalle potilaalle kehittyy
ihoreaktio, tulee hänen tilaansa tarkkailla huolellisesti ja flukonatsolihoito keskeyttää, mikäli kehittyy
rakkulaisia leesioita tai erythema multiforme.
Flukonatsoli on voimakas sytokromi P450 (CYP) 2C9-isoentsyymin estäjä ja kohtalainen CYP3A4-
entsyymin estäjä. Potilaita, joita hoidetaan samanaikaisesti flukonatsolilla ja lääkkeillä, joilla on kapea
terapeuttinen leveys (esim. varfariini ja fenytoiini) ja jotka metaboloituvat CYP2C9:n ja/tai CYP3A4:n
välityksellä, tulee tarkkailla huolellisesti (ks. kohdat 4.3 ja 4.5).
Flukonatsoli voi pidentää protrombiiniaikaa varfariinin antamisen jälkeen. Protrombiiniajan tarkkaa
seurantaa suositellaan.
Harvinaisissa tapauksissa anafylaktisia reaktioita on raportoitu (ks. kohta 4.8).
Munuaisten vajaatoimintaa sairastavia potilaita hoidettaessa on noudatettava varovaisuutta, ks. kohta 4.2.
Hedelmällisessä iässä olevien naisten on harkittava asianmukaisen ehkäisymenetelmän käyttöä
pitkäaikaishoidossa (ks. kohta 4.6).
Flukonatsolin tehoa ja turvallisuutta koskevat tutkimustulokset lapsilla ja alle 16-vuotiailla nuorilla ovat yhä
rajalliset. Siksi flukonatsolihoidolla saavutettuja etuja tulee huolellisesti arvioida hoidon aiheuttamiin
riskeihin verrattuna.
Potilaita, jotka saavat terfenadiinia samanaikaisesti flukonatsolin (< 400 mg/vrk) kanssa, on
tarkkailtava huolellisesti (ks. kohta 4.5).
Tämä lääkevalmiste sisältää 15,4 mmol (354 mg) natriumia 100 ml:ssa liuosta. Tämä tulee ottaa huomioon
vähänatriumista ruokavaliota noudattavien tai nesterajoitusta tarvitsevien potilaiden kohdalla. Ks. kohdasta 2
natriumin määrä kussakin pakkauskoossa.
4.5
Yhteisvaikutukset muiden lääkevalmisteiden kanssa sekä muut yhteisvaikutukset
Alla mainittujen yhteisvaikutusten lisäksi on mahdollista, että muiden CYP2C9- ja CYP3A4-entsyymien välityksellä metaboloituvien lääkkeiden pitoisuudet seerumissa saattavat suurentua, jos niitä käytetään samanaikaisesti flukonatsolin kanssa. Flukonatsoli on voimakas sytokromi P450 (CYP) 2C9-isoentsyymin estäjä ja kohtalainen CYP3A4-entsyymin estäjä. Siksi varovaisuutta tulee aina noudattaa näiden lääkkeiden yhdistelmähoidon aikana ja potilaita tulee seurata huolellisesti. Vaikutukset voivat kestää 4-5 päivää johtuen
flukonatsolin pitkästä puoliintumisajasta.
Flukonatsolin annon jälkeen, seuraavia yhteisvaikutuksia on raportoitu.
Seuraavat yhdistelmät ovat vasta-aiheisia (ks. kohta 4.3):

Astemitsoli (CYP3A4:n substraatti)
Astemitsolin yliannostukset ovat johtaneet QT-ajan pidentymiseen, vaikeisiin kammiorytmihäiriöihin,
kääntyvien kärkien kammiotakykardiaan (torsades de pointes) ja sydämenpysähdykseen. Astemitsolin ja
flukonatsolin samanaikainen käyttö on vasta-aiheista johtuen mahdollisista vakavista, jopa kuolemaan
johtavista sydänvaikutuksista.
Sisapridi (CYP3A4:n substraatti)
Sydänperäisistä tapahtumista, kuten kääntyvien kärkien kammiotakykardia (torsades de pointes) on
raportoitu, kun flukonatsolia ja sisapridia käytettiin samanaikaisesti. Yhdessä kontrolloidussa tutkimuksessa,
jossa annettiin samanaikaisesti 200 mg flukonatsolia kerran päivässä ja sisapridia 20 mg neljä kertaa
päivässä, havaittiin merkitsevä sisapridin pitoisuuksien nousu plasmassa ja QTc-ajan pidentyminen.
Samanaikainen hoito flukonatsolilla ja sisapridilla on vasta-aiheista (ks. kohta 4.3).
Terfenadiini (vähintään 400 mg:n flukonatsoliannoksen kanssa, CYP3A4:n substraatti)
Vakavia sydämen rytmihäiriöitä, jotka johtuivat QTc-välin pidentymisestä, havaittiin potilailla, joita
hoidettiin sienilääkkeillä, kuten triatsoliyhdisteillä yhdessä terfenadiinin kanssa. Samanaikainen hoito
flukonatsolilla, jota annettiin 200mg päivässä, ei aiheuttanut QTc-välin pidentymistä. Flukonatsolihoito
käyttäen annoksia 400 mg ja 800 mg päivässä, suurensi merkitsevästi terfenadiinin pitoisuutta plasmassa.
Samanaikainen hoito flukonatsolin kanssa, jossa flukonatsoliannos on 400 mg tai suurempi, on vasta-
aiheinen. Samanaikainen hoito, jossa flukonatsoliannos on alle 400 mg, vaatii huolellista seurantaa.

Muiden lääkkeiden vaikutukset flukonatsoliin:

Hydroklooritiatsidi
Hydroklooritiatsidin anto terveille koehenkilöille, jotka saivat flukonatsolia, suurensi flukonatsolin
plasmapitoisuutta 40 %. Vaikkei tämän suuruinen muutos vaadi flukonatsoliannoksen muuttamista potilailla,
jotka saavat diureettia, hoitavan lääkärin tulee olla tietoinen tästä.
Rifampisiini (CYP450-induktori)
Samanaikainen flukonatsolin (200 mg/vrk) ja rimfampisiinin (600 mg/vrk) käyttö pienensi flukonatsolin
AUC-arvoa 23 % terveillä vapaaehtoisilla koehenkilöillä. Flukonatsolin annoksen suurentamista tulee
harkita, jos näitä lääkkeitä käytetään samanaikaisesti.
Flukonatsolin vaikutukset muiden lääkkeiden metaboliaan:

Alfentaniili (CYP3A4:n substraatti)
Samanaikainen laskimoon annettava flukonatsoliannos 400 mg ja alfentaniiliannos 20 mikrog/kg lisäsi
terveiden vapaaehtoisten koehenkilöiden alfentaniilin AUC10-arvoa noin kaksinkertaiseksi ja pienensi
puhdistumaa 55 %, luultavasti CYP3A4:n eston kautta. Yhdistelmähoidossa annosten muuttaminen voi olla
tarpeen.
Amitriptyliini
Useissa tapausselostuksissa on esitetty, että amitriptyliinin pitoisuus nousee ja toksisuus lisääntyy, kun sitä
käytetään yhdessä flukonatsolin kanssa. Flukonatsolin ja amitriptyliinin aktiivisen metaboliitin,
nortriptyliinin, samanaikaisen infuusion on raportoitu johtavan nortriptyliinitason nousuun. Amitriptyliinin
toksisuusvaaran vuoksi, amitriptyliinitasoa tulee seurata ja annosta muuttaa tarvittaessa.
Antikoagulantit (CYP2C9:n substraatteja)
Samanaikainen flukonatsolin ja varfariinihoidon käyttö pidensi protrombiiniaikaa jopa kaksinkertaiseksi. Tämä johtunee CYP2C9:n aiheuttamasta varfariinin metabolian estosta. Protrombiiniaikaa tulisi seurata tarkoin potilailla, joita hoidetaan samanaikaisesti flukonatsolilla ja kumariinijohdoksilla. Antiretroviraaliset lääkeaineet (CYP3A4:n substraatteja) Flukonatsolin ja antiretroviraalisten aineiden kuten nevirapiinin samanaikaisen annostelun on raportoitu lisäävän seerumipitoisuuksia. Bentsodiatsepiinit (CYP3A4:n substraatteja) Flukonatsoli saattaa estää CYP3A4-entsyymin välityksellä metaboloituvien bentsodiatsepiinien, esim. midatsolaamin ja triatsolaamin metaboliaa. Samanaikainen suun kautta otettava flukonatsoli (400 mg) ja midatsolaami (7,5 mg) suurensi midatsolaamin AUC-arvoa 3,7-kertaiseksi ja pidensi puoliintumisaikaa 2,2-kertaiseksi. Yhdistelmähoitoa tulee välttää. Jos bentsodiatsepiinihoito on välttämätöntä flukonatsolihoidon aikana, midatsolaamiannoksen pienentämistä tulee harkita ja potilasta on seurattava tarkoin. Käytettäessä samanaikaisesti flukonatsolia (100 mg/vrk 4 vuorokauden ajan) ja triatsolaamia (0,25 mg), triatsolaamin AUC-arvo suureni 2,5-kertaiseksi ja puoliintumisaika pidentyi 1,8-kertaiseksi. Triatsolaamin vaikutuksen voimistumista ja pitkittymistä on havaittu samanaikaisen flukonatsolihoidon aikana. Yhdistelmähoito saattaa vaatia triatsolaamiannoksen pienentämistä. Kalsiumkanavan salpaajat (CYP3A4:n substraatteja) Eräät dihydropyridiiniryhmän kalsiumkanavan salpaajat, kuten nifedipiini, isradipiini, nikardipiini, amlodipiini ja felodipiini metaboloituvat CYP3A4:n kautta. Kirjallisuudessa on raportoitu huomattavaa perifeeristä turvotusta, kiertohuimausta, hypotensiota, päänsärkyä, kasvojen punoitusta ja/tai suurentuneita kalsiumkanavan salpaajien seerumipitoisuuksia, kun itrakonatsolia on käytetty yhdessä felodipiinin, isradipiinin tai nifedipiinin kanssa. Samanlainen yhteisvaikutus on myös mahdollinen flukonatsolin kanssa. Karbamatsepiini (CYP3A4:n substraatti) Flukonatsolin ja karbamatsepiinin samanaikaisen käytön on raportoitu nostavan karbamatsepiinipitoisuuksia seerumissa. Selekoksibi (CYP2C9:n substraatti) Samanaikainen flukonatsolin (200 mg/vrk) ja selekoksibin (200 mg) käyttö suurensi selekoksibin Cmax-arvoa 68 % ja AUC-arvoa 134 %. Selekoksibiannoksen puolittamista suositellaan, jos potilas saa samanaikaisesti flukonatsolia. Siklosporiini (CYP3A4:n substraatti) Samanaikainen hoito flukonatsolilla, jonka annos oli 200 mg päivässä, ja siklosporiinilla (2,7 mg/kg/vrk) suurensi siklosporiinin AUC-arvon 1,8-kertaiseksi ja pienensi puhdistumaa noin 55 %. Kuitenkin toisessa luuydinsiirtopotilailla tehdyssä moniannostutkimuksessa, jossa flukonatsolin annos oli 100 mg vuorokaudessa, flukonatsoli ei vaikuttanut siklosporiinipitoisuuksiin. Plasman siklosporiinipitoisuuksia tulee seurata potilailla, jotka saavat samanaikaisesti flukonatsolihoitoa. Didanosiini Didanosiinin ja flukonatsolin samanaikainen anto näyttää olevan turvallista ja flukonatsoli vaikuttaa vain vähän didanosiinin farmakokinetiikkaan ja tehoon. Kuitenkin flukonatsolin vasteen seuraaminen on tärkeää. Voi olla hyödyllistä antaa flukonatsoli ennen didanosiinia. Halofantriini (CYP3A4:n substraatti) Lääkeaineet, jotka estävät CYP3A4:ää, estävät halofantriinin metaboliaa ja voivat aiheuttaa QT-ajan pidentymistä. Halofantriinin ja flukonatsolin samanaikaista käyttöä ei suositella. HMG-CoA-reduktaasin estäjät (CYP2C9:n tai CYP3A4:n substraatteja) Myopatian vaara kasvaa, jos flukonatsolia annetaan samanaikaisesti sellaisten HMG-CoA-reduktaasin estäjien kanssa, jotka metaboloituvat CYP3A4-entsyymin välityksellä, kuten atorvastatiini tai simvastatiini tai CYP2C9-entsyymin välityksellä, kuten fluvastatiini. Fluvastatiinin ja flukonatsolin yhteisvaikutus voi suurentaa fluvastatiinin AUC-arvoja jopa 200 %. Potilaalla, jonka fluvastatiinin vuorokausiannos on 80 mg, fluvastatiinin pitoisuus voi suurentua huomattavasti, jos samanaikaisesti käytetyn flukonatsolin hoitoannos on suuri. Varovaisuutta tulee noudattaa, jos HMG-CoA-reduktaasin estäjien ja flukonatsolin käyttöä samanaikaisesti pidetään välttämättömänä. Yhdistelmähoito saattaa edellyttää HMG-CoA-reduktaasin estäjän annoksen pienentämistä. Potilaita tulee tarkkailla myopatian tai rabdomyolyysin merkkien ja oireiden varalta, ja kreatiinikinaasipitoisuuksia (CK) on seurattava. HMG-CoA-hoito tulee keskeyttää, jos CK-pitoisuudet suurenevat huomattavasti tai jos myopatia tai rabdomyolyysi todetaan tai niitä epäillään. Losartaani (CYP2C9:n substraatti) Flukonatsoli estää losartaanin muuntumista sen aktiiviseksi metaboliitiksi (E-3174). Tämä metaboliitti vastaa valtaosin losartaanihoidon aikana tapahtuvasta angiotensiini II reseptoreiden antagonismista. Yhdistelmähoito flukonatsolin kanssa saattaa johtaa suurentuneisiin losartaanipitoisuuksiin, ja sen aktiivisen metaboliitin pitoisuus saattaa pienentyä. On suositeltavaa, että yhdistelmähoitoa saavia potilaita tarkkaillaan hypertension varalta. Metadoni (CYP3A4:n substraatti) Metadonin voimistuneesta vaikutuksesta on raportoitu flukonatsolin ja metadonin samanaikaisen annon yhteydessä. Yksi farmakokineettinen tutkimus osoitti metadonin AUC-arvon nousua keskimäärin 35 %. Oraaliset ehkäisyvalmisteet Kahdessa farmakokineettisessä tutkimuksessa, jossa oraalisia ehkäisyvalmisteita annettiin yhdessä flukonatsolin (toistuvana annoksena) kanssa, flukonatsolin vuorokausiannos 50 mg ei vaikuttanut hormonipitoisuuksiin. Flukonatsolin vuorokausiannos 200 mg suurensi etinyyliestradiolin AUC-arvoa 40 % ja levonorgestreelin AUC-arvoa 24 %. Täten on epätodennäköistä, että flukonatsolin toistuva anto vaikuttaisi oraalisen yhdistelmäehkäisyvalmisteen tehoon. Fenytoiini (CYP2C9:n substraatti) Samanaikainen laskimoon annettu flukonatsoliannos 200 mg ja fenytoiiniannos 250 mg suurensi fenytoiinin AUC24-arvoa 75 % ja Cmin-arvoa 128 %. Yhdistelmähoidon aikana fenytoiinipitoisuutta tulee tarkkailla ja sen annosta muuttaa tarpeen mukaan. Prednisoni (CYP3A4:n substraatti) Prednisonia saavalle maksansiirtopotilaalle kehittyi Addisonin kriisi, kun 3 kuukautta kestänyt flukonatsolihoito lopetettiin. Flukonatsolin poistuminen elimistöstä lisää ilmeisesti CYP3A4:n aktiivisuutta, mikä johtaa prednisonin hajoamisen lisääntymiseen. Pitkäaikaista flukonatsoli- ja prednisonihoitoa (tai muuta adrenokortikoidihoitoa) saavia potilaita tulee seurata huolellisesti lisämunuaisten vajaatoiminnan varalta, kun flukonatsolilääkitys lopetetaan. Rifabutiini (CYP3A4:n substraatti) Samanaikainen flukonatsolin ja rifabutiinin antaminen suurensi seerumin rifabutiinipitoisuutta. Tällä yhdistelmällä hoidetuilla potilailla on raportoitu uveiittia. Rifabutiinia ja flukonatsolia samanaikaisesti saavia potilaita on seurattava huolellisesti. Sulfonyyliureajohdokset (CYP2C9:n substraatteja) Flukonatsolin on osoitettu pidentävän samanaikaisesti annettujen sulfonyyliureajohdosten, (glibenklamidin, glipitsidin, klorpropamidin ja tolbutamidin) puoliintumisaikaa seerumissa terveillä vapaaehtoisilla koehenkilöillä. Flukonatsolia ja oraalisia sulfonyyliureajohdoksia voidaan käyttää samanaikaisesti diabeetikkojen hoidossa, mutta hypoglykemian mahdollisuus on pidettävä mielessä. Veren glukoositasoa tulee seurata tarkoin. Takrolimuusi ja sirolimuusi (3A4:n substraatteja) Flukonatsolin ja takrolimuusin (0,15 mg/kg kahdesti vuorokaudessa) samanaikainen suun kautta annettava
hoito nosti takrolimuusin seerumipitoisuuden 1,4-kertaiseksi 100 mg flukonatsoliannoksella ja vastaavasti
3,1-kertaiseksi 200 mg flukonatsoliannoksella. Munuaistoksisuutta on raportoitu flukonatsolia ja
takrolimuusia samanaikaisesti saavilla potilailla. Vaikka yhteisvaikutustutkimuksia ei ole tehty
flukonatsolilla ja sirolimuusilla, samankaltaisia yhteisvaikutuksia voidaan odottaa kuin takrolimuusilla.
Flukonatsolia ja akrolimuusia tai sirolimuusia samanaikaisesti käyttäviä potilaita on seurattava tarkoin ja
harkittava annoksen muuttamista tarpeen mukaan.
Teofylliini
Flukonatsolin 200 mg vuorokaudessa anto 14 päivän ajan johti teofylliinin keskimääräisen
plasmapuhdistuman pienenemiseen 18 %:lla. Potilaita, jotka saavat suuria teofylliiniannoksia tai joilla
muuten on suurempi toksisuusvaara, tulee seurata huolellisesti teofylliinitoksisuuden merkkien varalta
flukonatsolihoidon aikana ja tarvittaessa muuttaa annosta, jos myrkytysoireita ilmenee.
Trimetreksaatti
Flukonatsoli saattaa estää trimetreksaatin metaboliaa ja johtaa siten suurentuneeseen plasman
trimetreksaattipitoisuuteen. Jos yhdistelmähoitoa ei voida välttää, seerumin trimetreksaattipitoisuutta ja
trimetreksaatin toksisuutta (luuytimen suppressio, munuaisten tai maksan vajaatoiminta ja maha-
suolikanavan ulseraatio) tulee seurata huolellisesti.
Ksantiinijohdokset, muut epilepsialääkkeet ja isoniatsidi
Samanaikaisen ksantiininjohdoksen, muiden epilepsialääkkeiden ja isoniatsidin käyttö yhteydessä tulee tehdä
seurantakokeita.
Tsidovudiini
Yhteisvaikutustutkimukset ovat osoittaneet, että flukonatsolin käyttö annoksilla 200 mg tai 400 mg
vuorokaudessa yhdessä tsidovudiinin kanssa voivat suurentaan tsidovudiinin AUC-arvoa 20-70 %. Tämä
johtuu todennäköisesti glukoronidin konversion estosta. Ttä yhdistelmähoitoa saavia potilaita on seurattava
tsidovudiinista johtuvien haittavaikutusten vuoksi.
Muut yhteisvaikutukset lääkevalmisteiden kanssa

Amfoterisiini B
Eläimillä tehdyissä in vitro -tutkimuksissa ja in vivo -tutkimuksissa on todettu antagonismia amfoterisiini B:n
ja atsolijohdosten välillä. Imidatsolien vaikutusmekanismi perustuu ergosterolisynteesin estoon sienten
solukalvossa. Amfoterisiini B vaikuttaa sitoutumalla solukalvon steroleihin ja muuttamalla kalvon
läpäisevyyttä. Tämän antagonismin kliinisiä vaikutuksia ei toistaiseksi tunneta, ja samankaltainen
yhteisvaikutus voi ilmetä myös amfoterisiini B:n kolesteryylisulfaattikompleksin käytön yhteydessä.
QT-aikaa pidentävät lääkkeet
Flukonatsolin on raportoitu mahdollisesti aiheuttavan QT-ajan pidentymistä, joka johtaa vakaviin sydämen
rytmihäiriöihin. Potilaita, joita hoidetaan samanaikaisesti flukonatsolilla ja muilla QT-aikaa pidentävillä
lääkkeillä, on seurattava huolellisesti, koska additiivista vaikutusta ei voida poissulkea.
Yhteisvaikutustutkimukset ovat osoittaneet, että flukonatsolin imeytyminen ei heikkene merkittävästi
otettaessa flukonatsoli samanaikaisesti ruoan, simetidiinin tai antasidien kanssa tai annettaessa
luuydinsiirtopotilaille kokovartalosäteilytyksen jälkeen.
Lääkäreiden tulee olla tietoisia siitä, ettei lääke-lääke-yhteisvaikutustutkimuksia muiden lääkeaineiden
kanssa ole tehty, mutta yhteisvaikutuksia saattaa esiintyä.
4.6
Raskaus ja imetys
Useita satoja raskaana olevia naisia on hoidettu flukonatsolin normaaliannoksilla (alle 200 mg/vrk)
raskauden ensimmäisen kolmanneksen aikana, joko kerta-annoksella tai toistetulla annoksella. Tiedot näistä
raskauksista eivät viittaa sikiöön kohdistuviin haittavaikutuksiin.
Useita synnynnäisiä epämuodostumia (mm. brakykefalia, korvien dysplasia, jättimäinen lakiaukile, reisiluun
taittuminen, värttinä- ja olkaluun yhteenluutuma) on ilmoitettu lapsilla, joiden äidit saivat raskauden aikana
suuria annoksia flukonatsolia (400–800 mg/vrk) vähintään 3 kuukauden ajan koksidioidomykoosin hoitoon.
Flukonatsolin ja näiden vaikutusten välinen yhteys on epäselvä.
Eläinkokeissa on havaittu vaikutuksia lisääntymiskykyyn (ks. kohta 5.3), mutta mahdollinen vaara ihmisille
ei ole tiedossa.
Tavanomaista annostusta ja lyhytkestoista flukonatsolihoitoa ei saa käyttää raskauden aikana, ellei se ole
aivan välttämätöntä. Suuria annoksia flukonatsolin ja/tai pitkäaikaista hoitoa ei pitäisi käyttää raskauden
aikana muutoin kuin henkeä uhkaavien infektioiden hoitoon.

Mahdollisten teratogeenisten vaikutusten vuoksi hedelmällisessä iässä olevien naisten on käytettävä
luotettavaa ehkäisymenetelmää hoidon ajan.
Imetys
Flukonatsoli erittyy rintamaitoon pitoisuuksina, jotka ovat pienempiä kuin plasmapitoisuudet. Imetystä voi
daan jatkaa, jos flukonatsoli annetaan korkeintaan 200 mg kerta-annoksena. Imetystä ei ole suositella, jos
flukonatsoli annetaan toistuvina tai suurina annoksina.
4.7
Vaikutus ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn

Fluconazol Fresenius Kabilla ei ole haitallista vaikutusta ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn.
On kuitenkin pidettävä mielessä, että hoidon aikana voi esiintyä huimausta, kouristuksia ja muita
haittavaikutuksia (ks. kohta 4.8)

4.8
Haittavaikutukset
Kliinisissä tutkimuksissa ja markkinoille tulon jälkeisissä tutkimuksissa havaitut flukonatsoliin liitetyt haittavaikutukset on lueteltu alla. Yleisyydet on luokiteltu seuraavasti: Hyvin yleinen (≥ 1/10) Yleinen (≥ 1/100, < 1/10) Melko harvinainen (≥ 1/1 000, < 1/100) Harvinainen (≥ 1/10 000, < 1/1 000) Hyvin harvinainen (< 1/10 000) Tuntematon (koska saatavissa oleva tieto ei riitä arviointiin) Haittavaikutukset on esitetty kussakin yleisyysluokassa haittavaikutuksen vakavuuden mukaan alenevassa järjestyksessä. Hyvin yleisiä haittavaikutuksia (≥ 1/10) ei toistaiseksi ole havaittu. Harvinainen
Tuntematon
harvinainen
harvinai-
Infektiot
Veri ja imukudos
sytoosi, leukopenia, neutropenia, trombosyto-penia Immuunijärjes-
Aineenvaihdunta
ja ravitsemus
kolesterolemia, hyper-triglyseridemia, hypokalemia Psyykkiset häiriöt
Hermosto
heitehuimaus, parestesiat, makuaistin häiriöt, vapina, kiertohuimaus arytmia (QT-ajan pidentyminen, Torsades de Pointes) (ks. kohta 4.4) Ruoansulatus-
elimistö
ruokahalutto-muus, ummetus, suun kuivuminen Maksa ja sappi
kuolemaan johtavia). Laboratorio-arvoja on seurattava huolellisesti (ks. kohta 4.4) Iho ja ihonalainen
Luusto, lihakset ja
sidekudos
Munuaiset ja
virtsatiet
Yleisoireet ja
antopaikassa
todettavat haitat

Haittavaikutuksia raportoitiin useammin HIV-positiivisilla potilailla (21 %) kuin HIV-negatiivisilla
potilailla (13 %). Haittavaikutusprofiilit ovat kuitenkin samankaltaiset HIV-positiivisilla ja HIV-
negatiivisilla potilailla.

Lapsipotilaat:
Haittavaikutuksia on raportoitu esiintyvän yleisemmin lapsilla verrattuna muihin potilasryhmiin. Lisäksi
ärsytystä ja anemiaa on raportoitu erityisesti lapsilla.
4.9
Yliannostus

Useimmilla potilailla yliannostus aiheuttaa ruoansulatuselimistön häiriöitä ja ihoreaktioita (kutinaa,
ihottumaa jne.) Yksi flukonatsoliyliannostus on raportoitu HIV-infektiota sairastavalla 42-vuotiaalla
miehellä, joka oli ottanut 8200 mg flukonatsolia ilman lääkärin määräystä. Hänellä esiintyi hallusinaatioita ja
paranoidista käyttäytymistä. Potilas toimitettiin sairaalahoitoon ja hänen oireensa hävisivät 48 tunnin
kuluessa.
Hoito
Peruselintoimintoja tukevia toimenpiteitä ja oireenmukaista hoitoa käytetään yliannostustapauksissa.
Tarvittaessa voidaan suorittaa mahahuuhtelu.
Flukonatsoli erittyy suurimmaksi osaksi muuttumattomana virtsaan. Kolme tuntia kestävä hemodialyysi
alentaa pitoisuutta plasmassa noin 50 %. Tehostetun diureesin tehosta ei ole saatavilla tietoja.
5.
FARMAKOLOGISET OMINAISUUDET
Farmakodynamiikka
Farmakoterapeuttinen ryhmä: Systeemiset sienilääkkeet, triatsolijohdokset, ATC-koodi: J02AC01 Flukonatsoli on sienilääkkeisiin kuuluva triatsolijohdos, jolla on ensijaisesti fungistaattinen vaikutus. Se on voimakas ja selektiivinen sienten ergosterolisynteesin estäjä. Ergosterolisynteesin esto aiheuttaa häiriöitä soluseinämään. Flukonatsoli on erittäin spesifinen sienten sytokromi P-450-entsyymeille. Resistenssin mekanismi Kyseessä olevan hiivan lajista riippuen pääasiallinen flukonatsoliresistenssin mekanismi, kuten muidenkin antifungaalisten atsolien resistenssimekanismi, perustuu lääkkeen kumuloitumisen heikentämiseen hiivasolussa (i) muuttamalla lanosteroli 14α-demetylaasin aminohapporakennetta, (ii) lisäämällä lääkkeen poistumista solusta (iii) muuttamalla ergosterolin biosynteesiä. Ergosterolisynteesin esto Candida albicansilla uskotaan johtuvan steroli C5,6-desaturaasin estosta, jota koodittaa ERG3. Resistenteimmillä lajeilla, kuten Candida glabrata, hallitsevaa mekansimia ei ole kokonaan selvitetty, mutta sen oletetaan saavan alkunsa CDR-geenien (CDR1, CDR2 ja MMDR1) uudelleensääntelystä. Nämä geenit vastaavat lääkeaineen aktiivisesta poistamisesta soluista. Flukonatsoliresistenssi johtaa tavallisesti resistenssiin muille antifungaalisille atsoleille. Tutkimukset ovat osoittaneet, että sama resistenssin perusmekanismi on olemassa Crytococcus neoformans –lajilla ja siihen saattaa vaikuttaa aiempi altistuminen antifungaalisille atsoleille. Kuten minkä tahansa mikrobilääkkeen kohdalla, myös flukonatsolihoitoa aloitettaessa tulee huolellisesti harkita suositellun annoksen hyötyjä resistenssin kehittymisen vaaraa vastaan. Raja-arvot Flukonatsolia koskevat EUCAST (European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing) mukaiset kliiniset raja-arvot: Organismi
EUCAST raja-arvot (mikrog/ml
Herkkä ≤
Resistentti >
Candida parapsilosis Candida tropicalis Lajista riippumaton raja-arvo
Flukonatsolin antifungaalinen kirjo kattaa useita patogeenejä, mukaan lukien Candida albicans- ja ei-
Candida albicans -lajit, Cryptococcus -lajit ja muut dermatofyytit.

Resistenssin vallitsevuus voi vaihdella maantieteellisesti sekä ajallisesti tiettyjen bakteerisukujen kohdalla, ja
paikalliset resistenssitiedot ovat tärkeitä erityisesti vaikeita infektioita hoidettaessa. Asiantuntijoita tulisi
konsultoida tarvittaessa, jos lääkeaineen hyödyllisyys on ainakin joissakin infektiotyypeissä kyseenalainen
paikallisen resistenssiprevalenssin perusteella.
Yleisesti herkät lajit
C. albicans
C. kefyr
C. lusitaniae
C. parapsilosis
Lajit, joiden kohdalla hankittu resistenssi voi olla ongelma
C. dubliniensis
C. famata
C. guillermondii
C. pelliculosa
C. tropicalis
Luontaisesti resistentit lajit
C. glabarata
C. krusei
Candida albicans –lajin resistenttejä isolaatteja on raportoitu AIDS-potilailla, joita on hoidettu pitkään
flukonatsolilla.
Flukonatsolilla ei tule hoitaa Aspergillus-lajien, Zygomycetesin mukaan lukien Mucor ja Rhizopus,
Microsporum ja Trychophyton-lajien aiheuttamia infektioita, sillä flukonatsolilla on vähäinen tai ei
laisinkaan tehoa näihin sieniin.

Flukonatsolin tehoa pälvisilsassa on tutkittu yhteensä 878 potilaalla kahdessa satunnaistetussa
kontrolloidussa tutkimuksessa, joissa flukonatsolia verrattiin griseofulviiniin. Kun flukonatsolin annostus oli
6 mg/kg/vrk 6 viikon ajan, se ei ollut griseofulviinia tehokkaampi annostuksella 11 mg/kg/vrk 6 viikon ajan.
Hoitoon vastanneiden kokonaismäärät viikolla 6 oli pienet kaikissa hoitoryhmissä: flukonatsoli 18,3 %/6 vk;
flukonatsoli 14,7 %/3 vk; griseofulviini 17,7 %. Nämä löydökset ovat samansuuntaisia kuin hoitamattoman
pälvisilsan luonnollisessa kulussa.

5.2
Farmakokinetiikka
Imeytyminen Flukonatsolin farmakokineettiset ominaisuudet ovat samankaltaisia oraalisen ja laskimoannon jälkeen. Oraalisesti annettu flukonatsoli imeytyy hyvin. Absoluuttinen hyötyosuus on yli 90 %. Samanaikainen ruokailu ei vaikuta suun kautta otetun flukonatsolin imeytymiseen. Paaston jälkeen annostelussa plasman huippupitoisuudet saavutetaan 0,5 – 1,5 tuntia lääkkeen otosta. Vakaan tilan pitoisuudet saavutetaan 90- prosenttisesti, kun lääkettä on annettu kerran vuorokaudessa 4-5 päivän ajan. Plasmapitoisuudet ovat verrannollisia käytettyyn annokseen. 200 mg:n flukonatsoliannoksen jälkeen Cmax on noin 4,6 mg/l ja 15 vuorokaudessa saavutettava vakaan tilan pitoisuus plasmassa on noin 10 mg/l. 400 mg:n flukonatsoliannoksen jälkeen Cmax on noin 9 mg/l ja 15 vuorokaudessa saavutettava vakaan tilan pitoisuus plasmassa on noin 18 mg/l. Kaksinkertaisen annoksen ottaminen ensimmäisenä päivänä nostaa toisena päivänä plasman flukonatsolipitoisuuden noin 90 prosenttiin vakaan tilan tasosta. Jakautuminen Jakautumistilavuus riippuu kehon kokonaisvesimäärästä. Sitoutuminen plasman proteiineihin on vähäistä (11–12 %). Flukonatsoli kulkeutuu hyvin kaikkiin tutkittuihin kehon nesteisiin. Flukonatsolipitoisuudet syljessä ja ysköksessä vastaavat pitoisuutta plasmassa. Sienimeningiittipotilailla flukonatsolin pitoisuus aivoselkäydinnesteessä on noin 80 % vastaavasta pitoisuudesta plasmassa. Seerumipitoisuuksia suuremmat flukonatsolipitoisuudet saavutetaan ihon marraskedessä ja orvaskedessäverinahassa sekä eksokriinisessä hiessä. Flukonatsoli kertyy marrasketeen. Esimerkiksi annostuksella 150 mg kerran viikossa flukonatsolin pitoisuus marraskedessä oli kahden annoksen jälkeen 23,3 mikrog/g, ja 7 vuorokautta hoidon lopettamisen jälkeen vielä 7,1 mikrog/g. Biotransformaatio Flukonatsolin hajoaminen on vähäistä. Vain 11 % radioaktiivisesta annoksesta erittyy virtsaan metaboliitteina. Eliminaatio Flukonatsoli erittyy pääosin munuaisten kautta. Noin 80 % annoksesta erittyy metaboloitumattomana virtsaan. Flukonatsolin puhdistuma on verrannollinen kreatiniinipuhdistumaan. Verenkierrosta ei ole löydetty metaboliitteja. Keskimääräinen puoliintumisaika plasmassa on noin 30 tuntia. Pitkä puoliintumisaika plasmassa mahdollistaa hoidon kerran vuorokaudessa annettavilla annoksilla kaikissa käyttöaiheissa. Farmakokinetiikka lapsilla Farmakokinetiikkaa on arvioitu viidessä tutkimuksessa 113 lapsipotilaalla (2 kerta-annostutkimusta, 2 toistuvan annostelun tutkimusta ja 1 keskostutkimus). Yhden tutkimuksen tiedot eivät olleet tulkittavissa, koska lääkemuotoa vaihdettiin kesken tutkimuksen. Lisätietoja saatiin tutkimuksesta, jossa hoitoa annettiin erityisluvalla. Kun iältään 9 kk–15-vuotiaille lapsille annettiin flukonatsolia 2–8 mg/kg, AUC-arvo oli noin
38 mikrog.h/ml 1 mg/kg-annosyksikköä kohti. Toistuvan annon jälkeen flukonatsolin eliminaation
puoliintumisaika plasmassa oli keskimäärin 15–18 tuntia ja jakaantumistilavuus noin 880 ml/kg.
Kerta-annon jälkeen flukonatsolin eliminaation puoliintumisaika plasmassa oli suurempi, noin
24 tuntia. Tämä on verrattavissa flukonatsolin eliminaation puoliintumisaikaan plasmassa, silloin kun
11 pv–11 kuukauden ikäisille lapsille annetaan 3 mg/kg:n kerta-annos laskimoon. Jakaantumistilavuus
oli tässä ikäryhmässä noin 950 ml/kg.
Kokemus flukonatsolin annosta vastasyntyneille rajoittuu farmakokineettisiin tutkimuksiin keskosilla.
Tutkitut 12 keskosta syntyivät keskimäärin 28 raskausviikon ikäisinä ja saivat ensimmäisen
annoksensa keskimäärin 24 tunnin ikäisinä (vaihteluväli 9–36 tuntia). Keskosten keskimääräinen
syntymäpaino oli 0,9 kg (vaihteluväli 0,75–1,10 kg). Tutkimuksessa pysyi loppuun asti seitsemän
potilasta, joille annettiin enintään viisi 6 mg/kg:n flukonatsoli-infuusiota laskimoon 72 tunnin välein.
Keskimääräinen puoliintumisaika oli ensimmäisenä hoitopäivänä 74 h (vaihteluväli 44–185), ja se
lyheni seitsemäntenä päivänä keskimäärin 53:een (vaihteluväli 30–131) ja 13. päivänä 47:ään
(vaihteluväli 27-68). AUC-arvo (mikrog.h/ml) oli ensimmäisenä päivänä 271 (vaihteluväli 173-385),
ja se nousi seitsemäntenä päivänä keskimäärin 490:een (vaihteluväli 292-734) ja laski 13. päivänä
keskimäärin 360:een (vaihteluväli 167-566). Jakautumistilavuus (ml/kg) oli ensimmäisenä päivänä 1 183
(vaihteluväli 1 070–1 470), ja se suureni seitsemäntenä päivänä keskimäärin 1 184:ään (vaihteluväli 510–
2 130) ja 13. päivänä 1 328:aan (vaihteluväli 1 040-1 680).
Flukonatsolin farmakokinetiikkaa ei ole tutkittu munuaisten vajaatoimintaa sairastavilla lapsilla.
5.3
Prekliiniset tiedot turvallisuudesta

Prekliiniset tiedot tavanomaisista toistuvaisannosten toksisuutta, yleistä toksisuutta, geenitoksisuutta tai
karsinogeenisuutta koskevista tutkimuksista eivät ole tuoneet esille mitään erityistä ihmiseen kohdistuvaa
vaikutusta, jota ei ole mainittu muualla tässä valmisteyhteenvedossa.
Rotilla tehdyissä lisääntymistoksisuutta selvittävissä tutkimuksissa raportoitiin lisääntyvää hydronefroosia ja
munuaisaltaan laajentumista ja alkiokuolleisuus lisääntyi. Anatomisten muutosten lisääntymistä ja
luutumisen
viivästymistä havaittiin, samoin poikimisen pitkittymistä ja vaikeutumista. Kaneilla tehdyissä
lisääntymistoksisuustutkimuksissa havaittiin keskenmenoja.
6.
FARMASEUTTISET TIEDOT
Apuaineet

Natriumkloridi
Injektionesteisiin käytettävä vesi
Suolahappo tai natriumhydroksidi (pH:n säätämiseen)
6.2
Yhteensopimattomuudet

Lääkevalmistetta ei saa sekoittaa muiden lääkevalmisteiden kanssa, lukuun ottamatta niitä, jotka mainitaan
kohdassa 6.6.
6.3
Kestoaika
Avaamaton pakkaus 3 vuotta Avaamisen jälkeen Mikrobiologiselta kannalta valmiste tulee käyttää heti. Jos valmistetta ei käytetä heti, säilytysajat ja olosuhteet ennen käyttöä ovat käyttäjän vastuulla eivätkä
tavallisesti saa ylittää 24 tuntia 2-8 °C:ssa ellei käyttöön valmistus/laimentaminen ole tehty valvotuissa ja
validoiduissa olosuhteissa.
Laimentamisen jälkeen
Laimentaminen ei ole tarpeen ennen antoa.
Laimennetun valmisteen kemiallinen ja fysikaalinen säilyvyys on osoitettu olevan 24 tuntia 25°C:ssa.
Mikrobiologiselta kannalta katsoen valmiste tulee käyttää heti.
Jos valmistetta ei käytetä heti, säilytysajat ja olosuhteet ennen käyttöä ovat käyttäjän vastuulla eivätkä
tavallisesti saa ylittää 24 tuntia 2-8 °C:ssa ellei laimentaminen ole tehty valvotuissa ja validoiduissa
aseptisissa olosuhteissa.
6.4
Säilytys

Ei saa jäätyä.
Avatun tai laimennetun lääkevalmisteen säilytys, ks. kohta 6.3.

6.5
Pakkaustyyppi ja pakkauskoko (pakkauskoot)

Infuusioneste, liuos on pakattu LDPE-pulloon (Kabipac).
Pakkauskoot
50 ml pullo (flukonatsoli 100 mg) 1, 10, 20, 25, 30, 40, 50 tai 60 pulloa/pakkaus.
100 ml pullo (flukonatsoli 200 mg) 1, 10, 20, 25, 30, 40, 50 tai 60 pulloa/pakkaus.
200 ml pullo (flukonatsoli 400 mg) 1, 10, 20, 25, 30 tai 40 pulloa/pakkaus.
Kaikkia pakkauskokoja ei välttämättä ole myynnissä.
6.6
Erityiset varotoimet hävittämiselle ja muut käsittelyohjeet
Liuos on tarkastettava silmämääräisesti ennen käyttöä ja vain kirkkaita liuoksia, jotka eivät sisällä hiukkasia, saa käyttää. Älä käytä, jos pullo on vahingoittunut. Vain kerta-antoon. Käytön jälkeen pullo ja käyttämättä jäänyt liuos on hävitettävä. Käyttämättä jäänyt valmiste tai jäte on hävitettävä paikallisten vaatimusten mukaisesti. Liuos on annettava steriilillä välineistöllä ja aseptista tekniikkaa käyttäen. Välineistö on ensin täytettävä liuoksella, jotta estetään ilman kulkeutuminen elimistöön. Infuusio on yhteensopiva seuraavien infuusionesteiden kanssa: - Ringerin laktaattiliuos (jos saatavilla) Kaliumkloridi 5-prosenttisessa dekstroosiliuoksessa (jos saatavilla) Natriumbikarbonaattiliuos 4,2 % (jos saatavilla) Laimennetut liuokset on tarkastettava silmämääräisesti ennen antoa hiukkasten ja värjääntymien varalta.
Vain kirkkaita ja värittömiä liuoksia saa käyttää.
7.
MYYNTILUVAN HALTIJA

Fresenius Kabi AB
S-751 74 Uppsala
Ruotsi
8.
MYYNTILUVAN NUMERO(T)

24699
9.
MYYNTILUVAN MYÖNTÄMISPÄIVÄMÄÄRÄ/UUDISTAMISPÄIVÄMÄÄRÄ

20.10.2010
10.
TEKSTIN MUUTTAMISPÄIVÄMÄÄRÄ

Source: http://www.fresenius-kabi.fi/Documents/Open%20files/FI/IV/Fluconazol_2mg_111010.pdf