Fiche 24- mise au point sur les nouveaux anticoagulants

Depuis plusieurs mois trois nouveaux anticoagulants oraux sont disponibles sur le marché francais (d’autres molécules sont attendues). Ils sont destinés à compléter et/ou remplacer les AVK et les HBPM. Il s’agit du Dabigatran (PRADAXA de Boehringer Ingelheim), du Rivaroxaban (XARELTO de Bayer) et de l’Apixaban (ELIQUIS de l’alliance BMS-Pfizer). L’ensemble des essais cliniques a montré par rapport aux molécules de références une non infériorité voire une supériorité dans l’efficacité en fonction des indications avec le plus souvent un moindre taux de saignements. Toutes ces molécules lorsqu’elles ont été testées dans la prévention des AVC et/ou d’embolies systémiques survenant chez les patients en fibrillation auriculaire ont mis en évidence une diminution très importante des hémorragies cérébrales par rapport aux AVK Liste des AMM et Prix de remboursement en France au 29/11/2012 I. CARACTERISTIQUES PHARMACOCINETIQUES, INTERACTIONS MEDICAMENTEUSES :
Il s’agit d’anticoagulant ORAUX, DIRECTS (ne nécessitent pas d’autres molécules pour être actifs comme l’antithrombine et les héparines), de petite taille (peuvent agir au sein du caillot) et d’action rapide (C max obtenue entre 1 et 4 heures). Un partie de leur élimination est rénale, variable selon les molécules, respectivement de l’ordre de 80% pour le Pradaxa, 33% pour le Xarelto et de 25 % pour l’Eliquis. Leurs caractéristiques pharmacocinétiques et pharmacodynamiques permettent leur emploi sans ADAPTATION
POSOLOGIQUE et sans DOSAGE BIOLOGIQUE DE ROUTINE chez un large panel de patients. A l’heure actuelle les deux
paramètres pouvant nécessiter une adaptation de posologie ou une précaution d’emploi sont représentés par l’AGE>75 ans
et une clairance de la créatinine < 50 ml/min (selon Cockroft)
Principales caractéristiques des nouveaux anticoagulants (CYP = cytochrome P450 ; Cible
P-gp = P-glycoprotéine). Ces nouvelles Cmax
pas ½ vie
d’INTERACTIONS ALIMENTAIRES et Elimination rénale
Influence CYP-450
peu d’interactions médicamenteuses (cf. Substrat P-gp
Inhibiteurs puissants de
Inhibiteurs modérés de
Inducteurs puissants de
CYP3A4 et de P-gp
CYP3A4 et/ou de P-gp
Permis avec précaution chez les patients insuffisant Principales interactions médicamenteuses (d’après Turpie et al., Thromb Haemost, Nov 2012) LE PROBLEME DU DOSAGE BIOLOGIQUE :
Toutes ces molécules perturbent les tests classiques d’hémostase (TP-INR, TCA, TT, fibrinogène, RPCA, recherche d’anticoagulant circulant, dosage de facteurs,…) sans que l’on puisse corréler les modifications observées avec un risque hémorragique ou thrombotique. Il existe de plus de très importantes variations interindividuelles ainsi que d’importantes variations en fonction du réactif utilisé pour le dosage. A ce jour seuls deux molécules bénéficient de tests spécifiques agrées: le PRADAXA : temps de thrombine modifié, et le XARELTO : dosage de l’activité anti-Xa spécifique QUI et QUAND faut-il doser ?
• En Chirurgie Orthopédique : compte tenu de la faible période d’utilisation (jusqu’à 35 jours) pas de dosage en • Pour une utilisation au long cours (FA et traitement EP/TVP) : pas de DOSAGE de ROUTINE mais on peut y
recourir si les conditions physiopathologiques du patient sont modifiées (clairance, comorbidité) pour éviter un éventuel surdosage • En périopératoire d’urgence
• Et bien entendu devant tout SYNDROME HEMORRAGIQUE
LE GROUPE BIO67 VOUS PROPOSE DEPUIS DECEMBRE 2012 LE DOSAGE DU XARELTO
Il s’agit d’une détermination de l’activité anti-Xa avec une calibration spécifique. Ce dosage est pris en charge comme une activité anti-Xa (Code NABM : 0186 ; B30). Il est très important de préciser le dosage de la molécule (10 mg, 15 mg ou 20 mg) et l’heure et le jour de la dernière prise. Les résultats sont rendus extrapolés en concentration de Xarelto/mL) NOUVEAUX ANTICOAGULANTS ET PERIOPERATOIRE :
Aujourd’hui l’attitude pratique commence à être codifiée grâce aux travaux du GEHT (Groupe d’Etude en Hémostase et Thrombose) et du GIHP (Groupe d’Intérêt en Hémostase Périopératoire) Dans le cadre d’une chirurgie programmée : il est utile de suivre le schéma ci-dessous (d’après Sié P. et al. ; Annal FR.
Anesth. Réa. 2011)
A = Chirurgie ou acte invasif à faible risque hémorragique B = Chirurgie ou acte invasif à faible risque hémorragique Dans le cadre d’une Chirurgie Urgente : (d’après Gilles PERNOD et Pierre
ALBALADEJO pour le GIHP)
Si les dosages spécifiques sont possibles (Activité anti-Xa pour le Xarelto et Temps de
Thrombine modifié pour le Pradaxa)
Attendre 12 h – 24 h et redoser* Ou si urgence +++ : *redoser 12 h après permet d’estimer le temps ou la concentration sera < 30 ng/ml Si les dosages spécifiques ne sont pas possibles : solution dégradée qui ne garantit pas de manière formelle l’absence
de complication hémorragique
Ratio TCA < 1.2 et TP > 80 %
Attendre 12 h – 24 h et redoser* Ou si urgence +++ : S’il est disponible, la normalité du Temps de Thrombine permet d’exclure la présence de PRADAXA Une comédication par l’aspirine ne change rien au traitement et dans tous les cas la surveillance post opératoire doit être allongé NOUVEAUX ANTICOAGULANTS ET REVERSION
A ce jour il n’existe pas d’antidotes spécifiques de ces molécules (en cours de développement). En cas d’hémorragie en pratique on peut proposer : • Arrêt de la drogue et diurèse forcée • Charbon actif si très près de la prise (<1 heure) • Dialyse si PRADAXA Si le saignement persiste ou si le saignement à lieu dans un organe critique (intracérébral, sous dural aigu, oculaire) ou si le pronostic vital est engagé : 1. FEIBA de 30 à 50 U/kg (complexe prothrombinique activé) 2. CCP à 50 U/kg (Concentré de Complexe Prothrombinique) Pour l’efficacité seule la clinique compte, les dosages biologiques peuvent ne pas être corrigés. Le facteur VII activé n’est pas recommandé QUELS SONT LES PATIENTS NON ELIGIBLES AUX NOUVEAUX ANTCOAGULANTS ?
Dans l’état actuel de nos connaissances : • Patients bien équilibrés sous AVK • Thromboses extensives ou multiples • Patients porteurs de Valves Cardiaques • Patients Cancéreux (HBPM) • Insuffisants Rénaux sévères et/ou insuffisants hépatocellulaire • Patients avec un risque hémorragique important • Femmes enceintes (il s’agit de petites molécules qui passent la barrière placentaire et qui sont potentiellement Nous restons bien en tendu à votre disposition pour tout renseignement complémentaire,
Vous pouvez contacter à ce sujet Olivier Feugeas : Tel : 06.73.86.25.39
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Source: http://www.bio67.fr/public_files/prodyn_img/fiche-24-mise-au-point-sur-les-nouveaux-anticoagulants.pdf