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Aus der Klinischen Abteilung fuÈr Infektionen und Chemotherapie der UniversitaÈtsklinik fuÈr Innere Medizin I, WienNeue antimikrobielle Substanzen: ein UpdateHeinz Burgmann SchluÈsselwoÈrter: Neue Antiinfektiva ± UÈbersicht ± antimikro- Ampicillin-resistente Haemophilus influencae und gegen Be- bielle Restriktion ± Carbapeneme ± Azole.
talaktamase-positive/negative Moraxella catarrhalis.
Keywords: New antimicrobials ± review ± antimicrobial re- Zusammenfassung: Zahlreiche Maûnahmen wie bei- Telithromycin ist ein Vertreter einer neuen Substanzgruppe, spielsweise antimikrobielle Restriktion, effektive Hygiene- den Ketoliden (2, 17, 22). Das Wirkspektrum umfaût die praxis, mikrobiologisches Monitoring und kalkulierte uÈblichen Respirationstraktpathogene, inklusive den atypi- antimikrobielle Therapie, werden eingesetzt, um der zu- schen intrazellulaÈren Keimen. Telithromycin zeigt nicht die nehmenden Resistenzentwicklung zu begegnen. Letzter Makrolid-Linkosamid-Streptogramin-Resistenz und ist da- Ausweg ist die Entwicklung neuer Antiinfektiva. Im fol- her wirksam gegen Makrolid-resistente Bakterien. In einer genden Artikel soll nun eine UÈbersicht uÈber neue Antiin- randomisierten, doppelblinden Multicenterstudie wurde fektiva versucht werden. Es werden die neuen Carbape- Telithromycin in einer Dosierung von 1 ´ 800 mg/d uÈber 5 neme, Chinolone, Glycylcycline, Ketolide, Oxazolidinone, bzw. 7 Tage mit Clarithromycin in der Dosierung von 2 x 500 mg fuÈr insgesamt 10 Tage bei der Behandlung der CAP verglichen. Es konnte gezeigt werden, daû die 5- und 7- Tage-Therapie mit Telithromycin genauso sicher und effek- tiv ist wie die 10-Tage-Clarithromycingabe.
Die Makrolidresistenz kann nun grob gesprochen in zwei Summary: Several procedures such as antimicrobial restric- tion, microbial monitoring, calculated antimicrobial treat- · Target-site-Resistenz: dabei kommt es zur Methylierung ment and the development of new antimicrobials are used to der 23 sRNA durch die rRNA-Methylase erm (B) oder erm reduce the resistance. The following reviews deals with new (A) Subklasse erm (TR). Diese Methylierung mit vermin- substances such as carbapenems, quinolones, ketolides, ox- derter Bindung der Makrolide wird als MLSB-Phenotyp be- azolidinones, glycylcyclines, echinocandines and azoles.
· Effluxresistenz: Dieser Resistenzmechanismus wird durch das mef (A)-Gen hervorgerufen und resultiert in einem re- lativ geringen Resistenzlevel mit MIC von 1±8 mg/l und ei- ner erhaltenen Empfindlichkeit gegen Clindamycin.
Ertapenem ist ein langwirkendes Carbapenem mit einer Studien fuÈr Telithromycin liegen nun fuÈr die ambulant er- starken Eiweiûbindung und eignet sich daher fuÈr die worbene Pneumonie, fuÈr die Sinusitis, die akute Exazerbati- Einmalgabe. Es hat ein breites antibakterielles Wirkspek- on einer chronischen Bronchitis bzw. auch fuÈr Pharyngitis- trum gegen gram-positive und gram-negative Aerobier und Tonsilitis vor. Dabei erwies sich die Substanz als hochwirk- Anaerobier (1, 6, 19). Indikationen fuÈr Ertapenem sind intra- sam, auch bei Infektionen verursacht durch Penicillin- bzw.
abdominelle Infektion, stationaÈre Behandlung der schweren Makrolid-resistente Keime. Telithromycin ist von der euro- community acquired pneumonia (CAP) und akute gynaÈkolo- paÈischen ZulassungsbehoÈrde im Juli 2001 zugelassen wor- gische Infektionen. In groûangelegten randomisierten Dop- den. Vorteil von Telithromycin ist, daû es bakterizid wirkt pelblindstudien erwies sich Ertapenem 1 x taÈglich im Direkt- und in vitro aktiver ist als die Makrolide. Das Ketolid wird nach oraler Gabe, unabhaÈngig von der Nahrungsaufnahme, · Piperacillin/Tazobactam oder Ceftriaxon plus Metronidaz- resorbiert und penetriert gut in verschiedenen Gewebe. Die lange Halbwertszeit von uÈber 10 Stunden erlaubt eine ein- malige taÈgliche Gabe. Die Dosierung wird mit einmal 800 mg · Piperacillin/Tazobactam bei akuten gynaÈkologischen In- empfohlen. Es wird unabhaÈngig von der Nierenfunktion aus- In-vitro-Studien an menschlichen Lebermikrosomen zeigen, daû Ertapenem nicht den Cytochrom-P450-Stoffwechsel hemmt. Somit ist nicht mit nennenswerten Arzneimittel- interaktionen zu rechnen. Die empfohlene Dosis betraÈgt 1 ´ Als ein wesentlicher Fortschritt bei der Entwicklung neuer Antibiotika ist die Entwicklung der Oxazolidanone zu sehen Faropenem ist oral applizierbares Penem, das als Prodrug (7, 10, 21). Als erster Vertreter dieser Klasse mit einem voÈllig vorliegt (23). Nach der Absorption im Magen-Darm-Trakt neuen Wirkmechanismus tritt Linezolid in Erscheinung. Ne- wird die Substanz rasch hydrolysiert. In-vitro-Studien zei- ben seiner guten In-vitro-AktivitaÈt gegenuÈber gram-positiven gen, daû Faropenem und Imipenem eine aÈhnlich gute Wir- Problemkeimen, wie multiresistente Staphylokokken, Ente- kung gegen Streptococcus pneumoniae und methicillinem- rokokken und Pneumokokken, verfuÈgt Linezolid uÈber guÈn- pfindliche Staphylokokken haben. Faropenem ist wirksam stige pharmakokinetische und pharmakodynamische Eigen- gegen Betalaktamase-negative und Betalaktamase-positive, schaften. Neben der parenteralen wurde auch eine orale Darreichungsform mit nahezu vollstaÈndiger BioverfuÈgbar- keit entwickelt, so daû eine Sequenztherapie moÈglich ist.
Korrespondenzanschrift: Prof. Dr. Heinz Burgmann, Linezolid wird zweimal taÈglich verabreicht. EinschraÈnkung Klinische Abteilung fuÈr Infektionen und Chemotherapie, der Leber- oder Nierenfunktion hat nur einen geringen Ein- UniversitaÈtsklinik fuÈr Innere Medizin I, WaÈhringer GuÈrtel fluû auf seine Pharmakokinetik. Bemerkenswert ist auch die ausgezeichnete LiquorgaÈngigkeit, die nahezu einzigartig ist.
Linezolid ist die antimikrobielle Substanz, die derzeit gegen alle gram-positiven Problemkeime wirksam ist. Unter ande- U.S. Copyright Clearance Center Code Statement: 0043-5341/2003/5307-0166 $15.00/0 rem liegen Studien fuÈr die CAP, die nosokomiale Pneumonie, Untersuchungen mit Streptococcus pneumoniae beispiels- schwere Haut- und Weichteilinfektionen, bzw. die Osteomye- weise zeigen, daû die neuen Chinolone Serumkonzentratio- nen erreichen, die oberhalb der MPK liegen. Experimentelle Studien zeigen ferner, daû die Zeit, in der das Antibiotikum uÈber der MPK90-Konzentration vorliegt, nicht nur fuÈr die PraÈvention der Selektion resistenter Mutanten von Bedeu- tung ist, sondern auch auf die rasche AbtoÈtung der Bakteri- Gatifloxacin ist ein neues Fluorochinolon, das in den USA en einen Einfluû hat. So erreicht Moxifloxacin bei therapeu- unter dem Handelsnamen Tesquinâ zur Behandlung von tischer Dosierung eine MPK90 uÈber 24 Stunden. Zum Atemwegsinfektionen seit einiger Zeit zur VerfuÈgung steht intravenoÈsen Einsatz von Moxifloxacin bei ambulant erwor- (14, 16). Klinische Studien zeigten Ansprechraten bei Patien- bener Pneumonie liegen derzeit zwei Phase-3-Studien vor.
ten mit ambulant erworbener Pneumonie von 96 %. Bei Pa- IntravenoÈs appliziertes Moxifloxacin in Monotherapie eignet tienten, die eine durch Streptococcus pneumoniae verur- sich wahrscheinlich nicht nur fuÈr die Behandlung der am- sachte Pneumonie hatten, betrug die Heilungsrate 95,3 %.
bulant erworbenen Pneumonie, sondern auch fuÈr eine Reihe Bei akuter Exazerbation einer chronischen Bronchitis wurde weiterer Indikationen, beispielsweise fuÈr die Behandlung eine Heilungsrate von 92 % registriert. Das Spektrum von von komplizierten Haut- und Weichteilinfektionen und fuÈr Gatifloxacin umfaût gram-positive, gram-negative Aerobier die Behandlung von intraabdominellen Infektionen. Diese und atypische Erreger. Von Gatifloxacin gibt es sowohl eine Indikationen befinden sich derzeit in klinischer PruÈfung.
parenterale als auch eine orale Verabreichungsform (1 x 400 mg) ± die orale Verabreichungsform verfuÈgt uÈber eine BioverfuÈgbarkeit von 96 %. Gatifloxacin wird hauptsaÈchlich uÈber die Niere ausgeschieden. Die Halbwertszeit betraÈgt in Tigecycline Ist ein Glycylcyclin-Antibiotikum, das semisyn- thetisch hergestellt wird (3, 5, 9). In vitro und in vivo wirkt es gegen viele multiresistente Erreger, zum Beispiel Penicillin- Moxifloxacin ist ein Fluorochinolon der Gruppe IV, nach der resistente Pneumokokken. Tigecyclin zeigt exzellente Aktivi- Einteilung der Paul-Ehrlich-Gesellschaft fuÈr Chemotherapie taÈt gegen gram-positive Kokken, einschlieûlich Methicillin- (4, 8, 13). Seit etwa zwei Jahren steht es zur oralen Behand- resistenter Staphylokokken, Penicillin-resistenter Pneumo- lung von Atemwegsinfektionen zur VerfuÈgung. Seit Mai 2002 kokken und Vancomycin-resistenter Enterokokken. Tigecyc- ist es auch parenteral verfuÈgbar und kann damit zur Thera- lin zeigt auch hohe AktivitaÈt gegen Enterobacteriaceae mit pie der ambulant erworbenen Pneumonie eingesetzt werden.
Ausnahme von Proteus spp., Serratia mascescens und Mor- Die gleichzeitige VerfuÈgbarkeit einer parenteral und oralen ganella morganii. Generell ist es gegen Enterobakterien 2- Darreichungsform erleichtert eine Sequenztherapie mit in- bis 8mal aktiver als Minocyclin. Auch Nicht-Fermenter, wie travenoÈsem Beginn, und nachfolgender Umstellung auf eine Acinetobacter spp. und Stenotrophomonas maltrophilia, sind orale Therapie. Moxifloxacin wirkt in vitro gegen gram-nega- im Spektrum von Tigecycline. Diese Daten sind vielverspre- tive Bakterien, wie E. coli, Proteus oder Klebsiella pneumo- chend, vor allem angesichts der zunehmenden weltweiten niae und gram-positive Erreger. Besonders interessant ist Resistenzprobleme bei gram-positiven und gram-negativen die AktivitaÈt von Moxifloxacin gegen Pneumokokken, denn sowohl Penicillin-sensible, als auch Penicillin- und Makro- lid-resistente StaÈmme von S. pneumoniae werden bereits durch niedrige Konzentrationen von 0,125 mg/l gehemmt.
Auch weitere klinische wichtige Erreger von Atemwegsinfek- tionen werden durch niedrige Konzentrationen erfaût (Hae- Caspofungin ist ein Glucansynthesehemmer aus der Gruppe mophilus influenzae, Moraxella catarrhalis, Legionellen, My- der Echinocandine (11, 15, 20). Diese neue Klasse von Anti- koplasmen und Chlamydien). Auch gegen Mykobakterium mykotika hemmt die Synthese von Glucan, ein Bestandteil tuberculosis ist Moxifloxacin in vitro wirksam. Die besondere der Pilzzellwand. Auf Grund des neuen Wirkungsmechanis- Eigenschaft der Fluorochinolone der Gruppe IV ist ihre Wir- mus ist bisher keine Kreuzresistenz zu Azolen- oder Polyen- kung auf Anaerobier. Deshalb ist Moxifloxacin nach kanadi- Antimykotika bekannt. Das semisynthetische Echinocandin scher Therapieempfehlung Antibiotikum der Wahl bei Pa- Caspofungin wird aus einem Fermentationsprodukt des Pil- tienten, die eine Pneumonie im Alters- oder Pflegeheim zes Glarea lozoyensis synthetisiert. Caspofungin hat ein erworben haben. In diesen FaÈllen muû naÈmlich gehaÈuft mit breites Spektrum und wirkt in vitro stark gegen Candida, einer durch Aspiration bedingten Infektion gerechnet wer- Aspergillus spp., aber auch andere Pilze (z. B. Histoplasma den, bei der zunehmend Staphylokokken und Anaerobier als spp.), sowie Pneumocystis carinii. Es wird intravenoÈs appli- moÈgliche Erreger in Betracht gezogen werden muÈssen.
ziert. FuÈr die Elimination ist die Verteilung, nicht jedoch die Metabolisierung des Wirkstoffes entscheidend. Die sehr langsame Elimination nach intravenoÈser Einmalgabe erfolgt innerhalb von 27 Tagen, zu 35 % uÈber die Faeces und zu Die Mutanten-PraÈvention-Konzentration (MPK) ist ein neuer 41 % uÈber den Urin. Die Dosierung betraÈgt am ersten Tage Parameter, der die Konzentration eines Antibiotikums be- 70 mg als einstuÈndige Infusion, danach wird auf die Erhal- schreibt, oberhalb derer die selektive Proliferation resisten- tungsdosis von 50 mg/Tag reduziert. Caspofungin ist seit ter Mutanten nur sehr selten auftritt. Dies bedeutet, daû in Anfang 2002 zur Therapie der invasiven Aspergillose nach Anwesenheit eines Antibiotikums oberhalb der MPK eine sehr hohe Bakterienzellzahl vorliegen muû (uÈber der norma- lerweise waÈhrend einer Infektion vorhandenen Zelldichte), damit resistente Mutanten entstehen koÈnnen. Die MPK ist in der Regel hoÈher als die minimale Hemmkonzentration (MHK). Sie liegt zwischen der MHK und der toxischen Kon- zentration. Der Wert zwischen MHK und MPK wird als Mu- tanten-Selektionsfenster bezeichnet. Um die Entwicklung ei- ner Resistenz zu verhindern, gibt es jetzt 3 MoÈglichkeiten: · Das Antibiotikum ist so zu dosieren, daû seine Serumkon- · MPK und MHK sollten aÈhnlich sein.
· Durch Kombinationstherapie kann das Mutantenselekti- onsfenster weiter verringert werden.
Versagen anderer Arzneimittel zugelassen. In einer groûen (5) Chopra. New developments in tetracycline antibiotics: glycylcyclines Studie wurde bei 83 therapieresistenten invasiven Aspergil- and tetracycline efflux pump inhibitors. Drug Resist Update 2002;5:119± losen eine positive Ansprechrate von Caspofungin bei 45 % (6) Goldstein EJ: Intra-abdominal anaerobic infections: bacteriology and festgestellt. Die Ergebnisse bestaÈtigten die Wirksamkeit von therapeutic potential of newer antimicrobial carbapenem, fluoroquino- Caspofungin bei der Behandlung von invasiver Aspergillose.
lone, and desfluoroquinolone therapeutic agents. Clin Infect Dis 2002; Die Indikationserweitung zur Anwendung bei systemischen (7) Hau T: Efficacy and safety of linezolid in the treatment of skin and soft tissue infections. Eur J Clin Microbiol Infect Dis 2002;21:491±498.
(8) Iannini PB, Mandell LA: An updated safety profile of moxifloxacin. J (9) Milatovic D, Schmitz FJ, Verhoeff J, Fluit AC: Activities of gycylcycline Voriconazol gehoÈrt zur Gruppe der Azolderivate. Aufgrund tigecycline (GAR-936) against 1924 recent European clinical bacterial iso- des Wirkspektrums ergeben sich folgende Indikationen (12, lates. Antimicrob Agents Chemother 2003;47:400±449.
(10) Moellering RC: Linezolid: the first oxazolidinone antimicrobial. Ann (11) :Mora-Duarte, Bettis R, Rotstein C, Colombo AL, Thompson-Moya L, · Fluconazol-resistente, schwere invasive Candida-Infektio- Smietana J, Lupinacci R, Sable C, Kartsonis N, Perfect J: Comparison of caspofungin and amphotericin B for invasive candidiasis. N Engl J Med · Schwere Pilzinfektionen, hervorgerufen durch Scedospori- (12) Muijsers RB, Gooa KL, Scott LJ: Voriconazole: in the treatment of in- vasive aspergillosis. Drugs 2002;62:2655±2664.
Die Substanz kann sowohl parenteral als auch oral verab- (13) Muijsers RB, Jarvis B: Moxifloxacin in uncomplicated skin and skin reicht werden. Die Anfangsdosis betraÈgt 6 mg/kg alle 12 h in structure infections. Drugs 2002;62:967±973.
den ersten 24 h gefolgt von 4 mg/kg alle 12 h. Aufgrund des (14) Nicholson SC, High KP, Gothelf S, Webb CD: Gatifloxacin in com- munity-based treatment of acute respiratory tract infections in the eld- Abbauweges uÈber den Cytochrom-Pathway kann es zu Medi- erly. Diagn Microbiol Infect Dis 2002;44:109±116.
kamenteninteraktionen kommen. So sind Substanzen wie (15) Pacetti SA, Gelone SP: Caspofungin acetate for treatment of invasive Carbamazepin, Rifampicin, Phenobarbital etc. bei Anwen- fungal infections. Ann Pharmacother 2003;37:90±98.
dung von Voricinazol kontraindiziert. Aufgrund dieses doch (16) Pelly L: IV-to oral swith therapy for community-acquired pneumonia requiring hospitalization: focus on gatifloxacin. Adv Ther 2002;19:229± ausgepraÈgten Interaktionsspektrums muû der klinische Im- pact dieser Substanz bei kritisch kranken Patienten erst (17) Perret C, Lenfant P, Einling E, Wessels DH, Scholtz HE, Montay G, Sultan F: Pharmacokinetics and absolute oral bioavailability of an Wie die UÈbersicht zeigt, ist eine Reihe neuer Antiinfektiva 800 mg oral dose of telithromycin in healthy young and eldery volunteers.
verfuÈgbar. Der kritische Einsatz dieser Substanzen entschei- (18) Pfaller MA, Diekema DJ, Messer SA, Boyken L, Holly RJ, Jones RN: det uÈber die Geschwindigkeit der Resistenzentwicklung und In vitro activities of voriconazole, posaconazole, and four licensed sys- temic antifungal agents against candida species infrequently isolated from blood. J Clin Microbiol 2003;41:78±83.
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BuchbesprechungHans-Joachim Fuchs (Hrsg.): Wege zur patientenorientierten daû die BeitraÈge weitgehend in allgemein verstaÈndlicher Medizin. 250 Seiten. Euro (D und A) 29,00; SFr 49,50.
Sprache geschrieben sind, waÈhrend die spezialisierte Psy- ISSN: 3-901488-18-9. Wien, Verlagshaus der AÈrzte, chotherapie (leider muû man es sagen) sich immer mehr in eine schwer verstaÈndliche Kunstsprache hinein manoÈvriert.
Erfreulich hoher Wert wird auf die GesundheitsfoÈrderung Das Buch will einen Schritt weisen auf dem Weg von der rein (Salutogenese) gelegt. Es sind Abschnitte uÈber das Recht somatischen Betrachtungsweise des Patienten (in der noch und den Umgang mit Kindern einschlieûlich des Verhaltens viele AÈrzte verhaftet sind) zu einer bio-psycho-sozialen Auf- bei Verdacht auf sexuelle Traumatisierung enthalten. Die fassung. Diese sollte sich bereits im ersten Patientenkon- immer wichtiger werdenden Behandlungen von StoÈrungen takt, dann natuÈrlich auch in der Untersuchung und Be- bei Migranten und FluÈchtlingen einschlieûlich der posttrau- handlung manifestieren. Es sind 20 BeitraÈger zu dem Buch matischen Belastungsreaktion sowie der Umgang bei Ver- genannt und ± wenn man die Autorenliste anschaut ± so ist dacht auf Drogen werden behandelt. Interessant sind auch es ein Besonderes, daû darunter nur eine MinoritaÈt an Uni- Berichte uÈber Einberufung einer ¹Familienkonferenzª.
versitaÈtslehrern zu finden ist, dafuÈr mehr AÈrzte aus der Pra- Gute Fallschilderungen und Wiedergabe von schematisie- renden BlaÈttern runden das Buch ab.
Dies bedeutet eine wesentliche Aufwertung der nieder- Es handelt sich also um ein sehr wirklichkeitsnahes und gelassenen AÈrzte und zeigt, daû unsere Psy-Diplome und aktuelles Buch, dem weite Verbreitung in allen AÈrztekreisen Balintgruppen schon wesentliche FruÈchte getragen haben.
Es bringt auch die erfreuliche Begleiterscheinung mit sich,

Source: http://www.dr-burgmann.at/oldsite/pub-infekt/neue-antimikrobielle.pdf

lsci.epfl.ch

pKa Values For complex chelating agents, see also reference 77. Note. This document was compiled by W.P. Jencks and has been added to by F.H. Westheimer Compound * Indicates a thermodynamic value. PHOSPHATES AND PHOSPHONATES Phosphates Compound Arylphosphonic acids Phosphonates H2O3PCH2CH(CH3)PO3H2 <2, 2.6, 7.00, 9.27 57**These values were obtained in 50% ethanol.

Mg 1002401038251 3 001 - merito

Número do processo: 1.0024.01.038251-3/001(1) EMENTA: AÇÃO ORDINÁRIA - REPARAÇÃO DE DANOS MATERIAIS E MORAIS - EMPRESA FUMAGEIRA - TABAGISMO - PROPAGANDA ENGANOSA - CÂNCER DE PULMÃO Para surgir o dever de indenizar o dano alheio (responsabilidade civil) é mister que concorram três elementos: o dano suportado pela vítima, a conduta culposa do agente e o nexo causal entre os dois primei

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