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Leitlinie: Aktinische Keratose
Inhaltverzeichnis
Definition, Ätiologie und Epidemiologie
Klinik und Histologie
Diagnostik
Therapie
4.3. Kürettage mit oder ohne Elektrodesikkation Prävention
Verfahren zur Konsensbildung
Definition der Evidenzebenen
Literaturverzeichnis
Leitlinie Aktinische Keratose 09/2004
Prof. Dr. med. Eggert Stockfleth, Berlin Prof. Dr. med. Hans Christian Korting, München Dr. med. Claus Oster-Schmidt, Altenkirchen Prof. Dr. med. Thomas Diepgen, Heidelberg Prof. Dr. med. Christos Zouboulis, Berlin Prof. Dr. med. Harald Gollnick, Magdeburg Korrespondenzadresse:
Prof. Dr. med. Eggert Stockfleth, Berlin Klinik für Dermatologie, Venerologie und Allergologie Tel.: 0049(0)30-450 518 266, Fax: 0049(0)30-450 518 966 Leitlinie Aktinische Keratose 09/2004
Definition, Ätiologie und Epidemiologie
Die aktinische Keratose stel t ein Plattenepithelkarzinom der Epidermis in situ dar [Heaphy & Ackerman 2000, Ackerman 2003]. Es handelt sich um eine auf die Epi- dermis beschränkte Proliferation transformierter Keratinozyten, die durch eine hohe Mutationsrate u.a. des Tumorsuppressorgens p53 und des Telomerasegens gekenn- zeichnet sind [Fu & Cockerell 2003, Mittelbronn et al. 1998]. Weiterhin finden sich charakteristische chromosomale Aberrationen, die typischerweise auch in invasiven Plattenepithelkarzinomen der Haut vorkommen [Ashton et al. 2003]. Bei etwa 10 Prozent (6 bis 16 Prozent) aller Patienten mit aktinischen Keratosen und bei etwa 30 Prozent der Patienten mit zusätzlicher Immunsuppression wird im weiteren Verlauf das Auftreten eines invasiven Plattenepithelkarzinoms der Haut beobachtet. Dies bedingt die Indikation für eine Behandlung aktinischer Keratosen [Glogau 2000, Aktinische Keratosen werden ganz überwiegend durch chronische Exposition ge- genüber ultravioletter Strahlung induziert, speziell des Sonnenlichtes (deshalb auch der Begriff „„solare Keratose““). Sie finden sich am Körper daher bevorzugt an den „„Sonnenterassen““, den Lokalisationen mit chronischer UV-Exposition. Die UV-B- Strahlung (Wellenlänge 290 –– 320 nm) ist die wichtigste Strahlenqualität für die In- duktion aktinischer Keratosen, aber auch UV-A Strahlung (Wellenlänge 320 –– 400 nm) insbesondere in Kombination mit Psoralen (PUVA-Therapie) und auch Röntgen- strahlen sowie Radioisotope können aktinische Keratosen auslösen [Fu & Cockerel UV-Strahlung, und hier insbesondere UV-B, führt zur Bildung von Pyrimidin-Dimeren in Desoxyribonukleinsäure (DNS) und Ribonukleinsäure (RNS). Dies führt zu Mutati- onen in Keratinozyten und damit zur neoplastischen Transformation. Besonders be- deutsame Mutationen betreffen dabei das Telomerasegen und das Tumorsuppres- An der malignen Transformation sind bei aktinischen Keratosen kutane humane Pa- pillomviren (HPV) beteiligt. In aktinischen Keratosen wurde eine Prävalenz von HPV bei Organtransplantierten zwischen 40 bis 90 Prozent vs. 35 bis 85 Prozent bei Im- munkompetenten gefunden [Euvrard et al. 2003, Harwood & Proby 2002, Meyer et al. 2003, Pfister et al. 2003, Stockfleth et al. 2004]. Bei den HPV-Typen handelte es sich meist um EV-Typen (Epidermodysplasia verruciformis). Eine tumorigene Wir- kung konnte für das virale E6 Protein kutaner HPVs gezeigt werden. Das virale Pro- Leitlinie Aktinische Keratose 09/2004
tein interagiert mit dem pro-apoptotischen Bak-Protein und hemmt somit die Apop- tose [Jackson & Storey 2000, Jackson et al. 2000]. Aktinische Keratosen kommen bei hellhäutigen Menschen sehr häufig vor und zeigen in Regionen der Erde mit hoher UV-Einstrahlung eine sehr viel höhere Prävalenz als in Regionen mit mäßiger UV-Belastung. Für Europa wurde eine Studie aus Großbri- tannien veröffentlicht, die in der erwachsenen Bevölkerung eine Prävalenz aktini- scher Keratosen von 15 Prozent bei Männern und von 6 Prozent bei Frauen berich- tete [Memon et al. 2000]. Im Alter von über 70 Jahren betrug die Prävalenz aktini- scher Keratosen 34 Prozent bei Männern und 18 Prozent bei Frauen. Eine sehr viel höhere Prävalenz wird aus Australien (Queensland) bei der hellhäutigen Bevölkerung berichtet, wo in der Altersgruppe von 30 –– 70 Jahren bei 55 Prozent der Männer und bei 37 Prozent der Frauen solare Keratosen gefunden wurden. Die mittlere Zahl der aktinischen Keratosen betrug 15 bei Männern und 7 bei Frauen. In der Nachbeo- bachtung des Untersuchungskollektivs über einen Zeitraum von 12 Monaten entwi- ckelten 53 Prozent der Männer und 30 Prozent der Frauen neue aktinische Kerato- sen, im Durchschnitt 22 neue aktinische Keratosen bei Männern und 5 bei Frauen [Frost et al. 2000]. Andere Studien aus Australien und den USA berichteten über niedrigere Prävalenzen aktinischer Keratosen von 11 bis 26 Prozent der erwachse- Die Entwicklung eines - invasiven - Plattenepithelkarzinoms auf der Basis einer akti- nischen Keratose ist seit langem bekannt. Exakte Zahlen liegen hierzu aber nur in begrenztem Umfang vor. So wird das Risiko für die einzelnen Läsionen auf ca. 10 Prozent (6 bis 16 Prozent) geschätzt [Glogau 2000, Salasche 2000]. Bei Patienten mit multiplen Läsionen geht man davon aus, dass binnen zehn Jahren in 10 bis 20 Prozent der Patienten mit dem Auftreten eines Plattenepithelkarzinoms zu rechnen ist. Diese Zahlen sind vergleichbar mit denen bei zervikaler intraepithelialer Neopla- Leitlinie Aktinische Keratose 09/2004
Klinik und Histologie
Aktinische Keratosen manifestieren sich als raue, schuppende Maculae, Papeln oder Plaques, die hautfarben bis rötlich oder rötlich-braun imponieren. Die Größe kann dabei von etwa einem Millimeter bis zu etwa 2 Zentimeter im Durchmesser reichen. Klinisch werden verschiedenen Subtypen unterschieden, die auch histologisch unter- schiedliche Merkmale zeigen. Unterschieden werden können der hyperkeratotische, der atrophische, der verruköse, der Cornu cutaneum-artige und der pigmentierte Typ. Aktinische Keratosen treten nahezu ausschließlich in UV-exponierten Hautarealen auf, insbesondere an Kopf und Hals, Dekolleté, Armen, Handrücken, sowie am Lip- penrot (Übergangsepithel), hier als Cheilitis actinica. Aktinische Keratosen treten oft multipel in größeren Arealen auf wie an der Stirn oder Dekolleté. Die Tatsache, dass eine gesamte Region in multiplen Läsionen transformierte Keratinozyten in verschie- denen Graduierungen, einschließlich subklinischer Läsionen, aufweist, war der Grund, den Begriff Feldkanzerisierung oder „„field cancerisation““ einzuführen [Braak- huis et al. 2003, Slaughter et al. 1953]. In einer Studie, in der mehr als 1.000 Platten- epithelkarzinome aus sonnengeschädigter Haut histologisch untersucht wurden, zeigte sich in der Periphere der Plattenepithelkarzinome in fast 100 Prozent der Fäl e histopathologische Veränderungen im Sinne von aktinischen Keratosen [Guenthner In der Histologie sind die frühen Veränderungen durch eine Vermehrung basaler Ke- ratinozyten („„Crowding““-Phänomen) und den Nachweis einzelner atypischer Kerati- nozyten in der basalen Zone gekennzeichnet. Im weiteren Verlauf beobachtet man atypische Keratinozyten in höheren Epidermislagen und schließlich findet man eine Beteiligung der gesamten Epidermis (bowenoides Bild). Dyskeratotische Zellen und Mitosen finden sich häufig. Charakteristisch ist auch das Vorliegen einer alternieren- den Para- und Orthokeratose („„Flaggenzeichen““). Akrosyringium und Akrotrichium sind von dem pathologischen Prozess nicht betroffen. Die Epidermis zeigt häufig eine unregelmäßige Hyperplasie mit in das Stratum papillare reichenden Knospen; manchmal findet man eine Atrophie der Epidermis mit schmalem Stratum corneum oder auch eine Hyperkeratose wie beim Cornu cutaneum. Eine übermäßige basale Hyperpigmentierung wird bei der pigmentierten aktinischen Keratose beobachtet. In der oberen Dermis liegen meist eine ausgeprägte solare Elastose und lymphozytäre Infiltrate vor. Bei aktinischen Keratosen, assoziiert mit Immunsuppression, kann die solare Elastose fehlen [Ackerman 2003, Cockerell 2000, Fu & Cockerell 2003]. Leitlinie Aktinische Keratose 09/2004
Diagnostik
Die aktinische Keratose kann in der Regel auf Grund des typischen klinischen Er- scheinungsbildes diagnostiziert werden. Wegen des relativ diskreten klinischen Bil- des insbesondere im Anfangsstadium ist jedoch eine breite Differenzialdiagnostik zu bedenken: Wichtige Differentialdiagnosen sind nach Häufigkeit in Tabelle 1 aufgelis- Tabelle 1. Differenzialdiagnosen der aktinischen Keratose (nach Häufigkeit) Benigne Neubildungen / Effloreszenzen Maligne Tumoren
x Tinea x Psoriasis vulgaris x Lupus erythematodes Die Dermatoskopie (Auflichtmikroskopie) ist eine diagnostische Methode zur Abgren- zung gegenüber dem Basalzellpapillom (Verruca seborrhoica), dem Basalzellkarzi- nom und pigmentierten Neubildungen. Sie kann in Zweifelsfällen eingesetzt werden. Eine histopathologische Abklärung ist in Zweifelsfällen erforderlich für die Abgren- zung gegenüber dem Plattenepithelkarzinom, dem Basalzellkarzinom, der Lentigo maligna, der aktinischen Porokeratose und weiteren Entitäten. Weiterhin ist mittels der Histopathologie eine Einteilung aktinischer Keratosen nach ihrem Schweregrad möglich. Eine Einteilung in Anlehnung an die zervikale intra- epitheliale Neoplasie (CIN) wurde von amerikanischen Autoren vorgelegt [Fu & Co- Leitlinie Aktinische Keratose 09/2004
Therapie
4.1. Überblick
Da die aktinische Keratose ein Carcinoma in situ darstel t und bei 10 Prozent der Pa- tienten in ein invasives Plattenepithelkarzinom übergehen kann, ist im Allgemeinen eine Behandlungsindikation gegeben. Bei der Therapieentscheidung spielen insbe- sondere folgende Faktoren ein Rolle: Bestandsdauer und Verlauf der Erkrankung, Lokalisation und Ausdehnung, Alter und Komorbidität, Leidensdruck und Compliance des Patienten, vorbestehender (Haut-)krebs sowie weitere Risikofaktoren (v.a. Im- Der unter dem Aspekt von Lokalisation, Größe und Zahl gegebenen Vielfalt der klini- schen Manifestation aktinischer Keratosen steht eine Vielzahl unterschiedlicher an- erkannter Behandlungsverfahren gegenüber. Auch bei Verwendung von Verfahren, die keine histologische Sicherung der Diagnose erlauben, kann es sinnvoll sein, re- präsentative Läsionen zur histologischen Sicherung zu exzidieren. Bislang sind keine Untersuchungen zu sequentiellen Therapiemodi vorgenommen worden; es können somit keine Empfehlungen zu first oder second line Therapie angegeben werden. Die Therapieverfahren werden im nachfolgenden Text im Einzelnen vorgestellt. Zu- nächst die operativen/physikalischen Methoden und im Weiteren pharmakologische 4.2. Kryotherapie
Die Kryotherapie ist ein häufig eingesetztes physikalisch destruierendes Behand- lungsverfahren [Dinehart 2000, Drake et al. 1995, Zouboulis 1999]. Hierbei kann so- wohl mit dem Kontakt- als auch mit dem Sprayverfahren behandelt werden. Während bei der Behandlung einzelner Läsionen der einfache Gefrierauftauzyklus zum Einsatz kommt, ist das Kryopeeling bei ausgedehnten, disseminierten aktinischen Keratosen zusätzlich zu empfehlen [Chiarello 2000]. Die Kryotherapie ist bezüglich Häufigkeit, Dauer, Intensität und definitiver Spezifizierung der Temperatur im Behandlungsgebiet nicht endgültig standardisiert; das Therapieergebnis hängt von der Erfahrung des Therapeuten ab. Die Kryotherapie zerstört als unspezifische Technik atypische, aber auch normale epitheliale Zellen durch Auseinanderreißen und Separation der Epi- dermis von der Dermis. Während und nach der Therapie können Schmerz, Rötung, Ödembildung und Blasenbildung auftreten. Als negative Effekte werden Hypo- und Hyperpigmentierung sowie seltener Narbenbildung beobachtet. Leitlinie Aktinische Keratose 09/2004
Obwohl die Kryotherapie zur Behandlung aktinischer Keratosen oft eingesetzt wird, fehlen größere kontrollierte Studien. Die Ansprechraten reichen von 75 bis 98 Pro- zent [Graham 1993 –– Evidenzebene 3a, Szeimies et al. 2000 –– Evidenzebene 2b];
die Rezidivraten liegen zwischen 1.2 bis 12 Prozent innerhalb eines 1-Jahres-Nach- beobachtungszeitraums [Chiarello 2000 –– Evidenzebene 3a, Lubritz et al. 1982 ––
Evidenzebene 3b].
4.3. Kürettage mit oder ohne Elektrodesikkation
Ein weiteres häufig eingesetztes Verfahren ist die mechanische Abtragung der Haut- veränderungen mit der (Ring-)Kürette oder dem scharfen Löffel. Die Kürettage kann mit einer Elektro-Desikkation kombiniert werden. Die Kürettage setzt in der Regel eine örtliche Betäubung voraus. Bei Elektro-Desikkation kann es wie auch bei der Kryotherapie zur Narbenbildung kommen. Die Kürettage eignet sich bei al en klini- schen Manifestationsformen der aktinischen Keratose, wird aber insbesondere bei ausgeprägt hyperkeratotischen Veränderungen erwogen, des Weiteren nach Biopsie und bei Versagen anderer Behandlungsmodalitäten [Emmett & Broadbent 1987 –– Evidenzebene 3b, Breuninger et al. 2000 –– Evidenzebene 3a, Fu & Cockerell 2003,
Suchniak et al. 1997 –– Evidenzebene 3b].
4.4. Exzisionstherapie
Die Exzision wird vor allem dann gewählt, wenn eine histopathologische Aufarbei- tung des Präparates zum Ausschluss invasiven Wachstums erfolgen soll. Für die operative Versorgung von aktinischen Keratosen bietet sich die Exzision an. Insbesondere bei multiplen Läsionen und reduziertem Allgemeinzustand kann die oberflächliche Shave-Exzision erwogen werden [Breuninger et al. 2000 –– Evidenz-
ebene 3a].
Das Präparat kann auch bei der Shave-Exzision histopathologisch befundet werden und somit ist die Vollständigkeit der Entfernung beurteilbar. 4.5. Lasertherapie
Ablative Lasersysteme wie CO2 oder Erbium-YAG sind indiziert bei Einzelläsionen, Laser-Peeling im swift-mode für die Behandlung von multiplen aktinischen Keratosen (Feldkanzerisierung) ist allerdings auch möglich. Mögliche unerwünschte Wirkungen der Laserbehandlung können kurzzeitige Schmerzen, lokale Entzündungen, Pig- Leitlinie Aktinische Keratose 09/2004
mentveränderungen und Narbenbildung (oft als Konsequenz einer örtlichen Infektion) auf. Ein vollständiges Entfernen der aktinischen Keratosen ist in 90 bis 100 Prozent der Fälle dokumentiert, Rezidivraten liegen bei etwa 10 bis 15 Prozent für Einzelläsi- onen 3 bis 6 Monate nach Behandlung [Wollina et al. 2001 –– Evidenzebene 3b, Yu
4.6. Röntgen-Weichstrahltherapie
Die Röntgentherapie ist nur in gut begründeten Ausnahmefällen indiziert, da bei die- ser Methode bereits aktinisch geschädigte Haut zusätzlich ionisierenden Strahlen mit kanzerogenem Potential ausgesetzt wird. Bei sehr alten Patienten mit großen aktini- schen Keratosen, die weder operativ noch durch andere therapeutische Maßnahmen beherrscht werden können, kann die Röntgen-Weichstrahltherapie als Behandlungs- option erwogen werden. Dennoch sind akute und chronische Strahlenschäden zu bedenken. Mögliche Therapien mit Oberflächenapplikator und 30 kV Röhrenspan- nung können beispielsweise sein: 30 Gy Gesamtdosis mit 4 Gy Einzeldosis 2 oder 3x pro Woche [Griep et al. 1995 –– Evidenzebene 3b, Panizzon 1992].
4.7. Chemisches Peeling
Das chemische Peeling ist ein gewebsdestruierende Methode, bei der kaustisch wirksame Agenzien wie Trichloressigsäure, hochprozentige Alpha-Hydroxy-Säuren, Phenol und Zinkchlorid eingesetzt werden. Bei keiner der genannten Substanzen handelt es sich um ein für diese Indikation zugelassenes Arzneimittel. Das chemi- sche Peeling kann eine therapeutische Alternative bei ausgedehnten aktinischen Ke- ratosen im Gesichtsbereich sowie teilweise bei Patienten mit geringer Compliance sein [Witheiler 1997 –– Evidenzebene 2c]. Die Wirksamkeit chemischer Peeling-Ver-
fahren ist abhängig vom applizierten Medikament und wird mit einer Reduktion der aktinischen Keratosen von etwa 75 Prozent angegeben, Rezidivraten differieren von 25 bis 30 Prozent innerhalb eines Jahres nach Therapie. Bekannte Nebenwirkungen bestehen in Schmerzen, Entzündungsreaktion und selten Narbenbildung [Lawrence et al. 1995 –– Evidenzebene 2c, Otley & Roenigk 1996, Stone 1998 –– Evidenzebene
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4.8. Photodynamische Therapie
Die topische photodynamische Therapie (PDT) basiert auf einer selektiven Destruk- tion von epidermal und dermal gelegenen Hauttumorzellen (Tiefenwirkung 3-4 mm) durch die Anwendung einer photosensibilisierenden Substanz sowie der Anwendung von Licht bei Anwesenheit von Sauerstoff. Tumorzel en akkumulieren aufgrund eines erhöhten Metabolismus vermehrt photosensibilisierende Stoffe bzw. deren Vorläufer- substrate. Bei Bestrahlung mit hochenergetischem Licht im sichtbaren Bereich wie z.B. durch LEDs (light emitting diodes) im roten Spektralbereich oder Farbstoff-Laser entstehen reaktive Sauerstoffspezies, die zu Zerstörung von Kohlenstoff-Doppelbin- dungen führen und damit den Untergang von Tumorzellen einleiten. Die am häufigs- ten eingesetzten photosensibilisierenden Substanzen sind Vorläufer von Proto- porphyrin IX 5-Aminolävulinsäure (ALA) und Derivate wie das neu entwickelte li- pophile Methyl-5-amino-4-oxopentanoat (MAOP). Für Europa hat die European Me- dical Evaluation Agency (EMEA) die Substanz MAOP in Kombination mit einer ge- eigneten Lichtquelle für die Indikation aktinische Keratose zugelassen. Die klinischen Daten zeigen eine komplette Abheilung mit MAOP-PDT bei 70 bis 78 Prozent nach einer einzigen Anwendung und 90 Prozent nach einer zweiten weiteren Behandlung eine Woche später. Bei entsprechender Nachkontrolle erscheint heute eine einma- lige Anwendung in den meisten Fällen ausreichend zu sein. Negative Effekte der PDT sind lokaler Schmerz bei der Bestrahlung, das Risiko der Photosensitivität sowie die Zeitverzögerung zwischen Auftragen der Creme und Behandlung. Im Vergleich zur Kryotherapie wurde die photodynamische Therapie bezüglich des kosmetischen Ergebnisses sowohl von den Patienten als auch den behandelnden Ärzten als signi- fikant besser bewertet [Morton et al. 2002; Pariser et al. 2003 –– Evidenzebene 2b,
Schmook & Stockfleth 2003, Szeimies et al. 2000 –– Evidenzebene 2b, Szeimies et
al. 2002 –– Evidenzebene 2b].
4.9. Pharmakotherapie
4.9.1. Diclofenac-Hyaluronsäure
Diclofenac ist ein Arylsäurederivat, das sowohl Cyclooxygenase (COX)1 wie auch COX2 hemmt. Untersuchungen zur Pathogenese epithelialer, maligner Tumoren ein- schließlich der Haut, zeigten, dass die induzierbare COX2 durch Förderung der Pro- liferation und Neoangiogenese sowie Hemmung der Apoptose die Karzinogenese fördern kann [Jung et al. 2003]. So ließ sich sowohl nach UV-Lichtexposition in nor- Leitlinie Aktinische Keratose 09/2004
maler Haut als auch in Basalzellkarzinomen eine verstärkte COX2-Expression nach- weisen [An et al. 2002; Athar et al. 2001; Tripp et al. 2003]. Transgene Mäuse mit einer verstärkt exprimierten COX2 hatten eine erhöhte Hautkarzinomrate als der ent- sprechende Wildtypstamm deren Bildung wiederum mit COX2-Hemmern unterdrückt wurden [Müller-Decker et al. 2002]. Zur topischen Anwendung bei aktinischen Kera- tosen steht Diclofenac als 3 prozentiges Gel mit 2,5 Prozent Hyaluronsäure zur Ver- fügung [Tutrone et al. 2003], welches in Europa und den USA zur Behandlung aktini- scher Keratosen zugelassen ist. Die Bedeutung der Hyaluronsäure in diesem Präpa- rat ist nicht endgültig geklärt. Die Hyaluronsäure führt vermutlich zu einer adäquaten Bioverfügbarkeit des Wirkstoffes Diclofenac am Wirkort [Moore & Willoughby 1995]. Die Anwendung erfolgt zweimal täglich über bis zu 90 Tage. In einer doppelblinden, randomisierten, placebokontrollierten Multizenterstudie mit Patienten mit fünf oder mehr aktinischen Keratosen lag die Ansprechrate in der Verumgruppe nach Applika- tionsende bei 79 Prozent der Patienten versus 45 Prozent in der Placebogruppe; eine vollständige Abheilung erfolgte bei 50 Prozent der Verum-behandelten Patien- ten und bei 20 Prozent in der Kontrollgruppe (p<0,001) [Rivers et al. 2002 –– Evi-
denzebene 2b]. Vergleichbare kontrollierte Studien zeigten ähnliche Wirksamkeit
[Gebauer et al. 2003 –– Evidenzebene 2b; Wolf et al. 2001 –– Evidenzebene 2b]. Als
unerwünschte Wirkungen von 3 prozentigem Diclofenac-Gel mit 2,5 Prozent Hyalu- ronsäure sind lokale Irritationen (Pruritus, Rötung, trockene Haut, Hyp- und Pa- raesthesie, Typ IV-Sensibilsierungen) bekannt. 4.9.2. 5-Fluorouracil
5-Fluorouracil (5-FU) ist ein Pyrimidinanalogon, welches die Synthese der Pyrimidin- nukleotide bei der Synthese der DNS hemmt [Heidelberger et al. 1957, 1963]. Die Wirkung von 5-FU beruht auf einer Interferenz mit der Synthese von DNS wie RNS über die Hemmung der Thymidylsynthetase [Merk & Bickers 1992]. Der Einsatz ei- ner 5-prozentigen 5-FU-Salbe bei aktinischen Keratosen ist seit vielen Jahren etab- liert [Eaglstein et al. 1970, Epstein et al. 1977, Goette et al. 1977, Lawrence et al. 1995 –– Evidenzebene 2c, Simmonds 1976 –– Evidenzebene 3b]. Weitere Studien
zeigten, dass eine 0,5 prozentige Zubereitung von 5-FU zur topischen Anwendung zu vergleichbaren Ergebnissen führt wie die 5 prozentigen Präparate [Jorizzo et al. 2002 –– Evidenzebene 3a, Levy et al. 2001 –– Evidenzebene 3b, Loven et al. 2002 ––
Leitlinie Aktinische Keratose 09/2004
Evidenzebene 2c]. Gegenwärtig jedoch ist in Deutschland nur die 5 prozentige Zu-
bereitung zur topischen Anwendung verfügbar. 5-FU wird zweimal täglich auf die betroffenen Hautstellen aufgetragen, typischer- weise über einen Zeitraum von zwei bis vier Wochen. Allerdings führt 5-FU häufig zu Hautentzündungen mit Erythemen, Trockenheit, Juckreiz, Brennen und Schmerzen sowie Erosion, gegebenenfalls Ulzeration. Die unerwünschten Reaktionen korrelie- ren mit der Auspägung der aktinischen Schädigung. Eine zweimal tägliche Applika- tion von 5-prozentiger 5-FU-Creme führte bei Patienten mit multiplen aktinischen Ke- ratosen zu einer Verminderung der mittleren Zahl an Läsionen. Eine vollständige Be- seitigung von aktinischen Keratosen war in 43 Prozent der Fäl e zu verzeichnen [Jo- rizzo et al. 2002 –– Evidenzebene 3a]. Die Abheilungsrate liegt bei etwa 50 Prozent
und Rezidive treten in bis zu 55 Prozent nach der Anwendung bei aktinischen Kera- tosen auf [Gupta 2002, Lawrence et al. 1995 –– Evidenzebene 2c, Levy et al. 2001 ––
Evidenzebene 3b].
Bei ca. 5 bis 10 Prozent der Bevölkerung besteht ein Polymorphismus der Dihydro- pyrimidin-Dehydrogenase, was bei einzelnen Patienten eine Defizienz dieses En- zyms zur Folge hat und in seltenen Fällen bei großflächiger topischer Anwendung von 5-FU zu lebensgefährlichen Komplikationen wie z.B. toxische Agranulozytose 4.9.3. Imiquimod
Das synthetisch hergestellte Imidazoquinolin Imiquimod [1-(2-Methylpropyl)-1H-imi- dazo{4,5-c]chinolin-4-amin] ist ein spezifischer TLR-7-Agonist und gehört zu der neuen Klasse der Immune Response Modifier (IRM) [Hemmi et al. 2000]. Imiquimod bewirkt nach Rezeptorbindung eine Induktion von Zytokinen (IFN-alpha, Interleukin (IL)-1, IL-6, IL-12 und Tumornekrosefaktor (TNF)-alpha), die vor allem die zelluläre Immunität (Th1) steigern und dadurch antivirale und antitumorale Eigenschaft besit- zen [Miller et al. 1999; Testerman et al. 1995]. In neuerer Zeit wird 5-prozentige Imiquimod-Creme zur Therapie von aktinischen Keratosen eingesetzt. Bei 22 Patienten mit multiplen aktinischen Keratosen wurde das Präparat gegen Placebo im Halbseitenversuch geprüft. Die Anwendung erfolgte zunächst dreimal wöchentlich über acht Wochen beziehungsweise bis zum völligen Verschwinden der Erscheinungen. In der Verumgruppe fand sich ein Rückgang in der mittleren Zahl der Läsionen pro Patient (p<0,005) [Persaud et al. 2002 –– Evi-
Leitlinie Aktinische Keratose 09/2004
denzebene 2b]. In einer randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Studie
wurden 25 von insgesamt 36 Patienten mit histologisch nachgewiesenen aktinischen Keratosen mit Imiquimod in zum Teil abnehmenden Dosierungen zwischen dreimal wöchentlich und einmal wöchentlich behandelt. Bei 84 Prozent der Imiquimod-be- handelten Patienten (21 von 25), jedoch bei keinem der 11 Placebo-behandelten konnte ein vollständiges Abheilen der aktinischen Keratosen erreicht werden. Die Rezidivrate nach 12 Monaten lag bei ca. 10 Prozent [Stockfleth et al. 2002b –– Evi-
denzebene 2b]. Salasche et al. untersuchten ein modifiziertes Anwendungsregime
bei Patienten mit aktinischen Keratosen im Gesicht und am Kapil itium. Hierbei wur- den 25 Patienten dreimal pro Woche mit Imiquimod für zunächst 4 Wochen und an- schließender Beobachtungszeit von nochmals 4 Wochen behandelt. Dieser 8-wö- chige Zyklus wurde bei weiterbestehenden aktinischen Keratosen maximal zweimal wiederholt, somit höchstens 24 Wochen. Unter dieser Therapie heilten 27 der insge- samt 33 untersuchten aktinischen Keratosen bei den Patienten ab (82 Prozent). Etwa die Hälfte (15/33) der Läsionen war bereits nach dem ersten 8 Wochen dauernden Zyklus abgeheilt [Salasche et al 2002 –– Evidenzebene 2b]. Lebwohl et al. zeigten
bei 436 Patienten mit aktinischen Keratosen in einer randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Studie, dass es unter der Anwendung von Imiquimod 2x pro Woche über insgesamt 16 Wochen in 45.1 Prozent zu einem vollständigen Abheilen (versus 3.2 Prozent in der Placebogruppe) und in 59.1 Prozent zu einem partiel en Abheilen der einzeln betrachteten aktinischen Keratosen (versus 11.8 Prozent in der Placebogruppe) kam [Lebwohl et al. 2004 –– Evidenzebene 2b]. Diese Studie war
Grundlage für die Zulassung in den USA durch die FDA (food and drug administra- tion). Im Rahmen der induzierten Immunreaktion kann es durch Imiquimod im We- sentlichen zu folgenden unerwünschten Wirkungen kommen: Rötung, Juckreiz, Schmerzen, Brennen, Erosion, Krustenbildung. Beschrieben sind auch systemische Nebenwirkungen wie Gelenk-, Muskel-, Kopfschmerzen und selten Fieber. Bei Pati- enten mit vielen aktinischen Keratosen sind durchaus starke Ausprägungen der ge- nannten Nebenwirkungen im Sinne einer stärkeren Immuninduktion bekannt. 4.9.4. Retinoide
Retinaldehyd ist ein natürliches Derivat von Vitamin A und hat ähnliche Effekte wie Retinsäuren [Sass et al. 1996]. Topisches Retinaldehyd besitzt neben dem Ausgleich der UV-induzierten epidermalen Vitamin A-Defizienz antioxidative Effekte [Sachsen- Leitlinie Aktinische Keratose 09/2004
berg-Studer 1999, Sorg et al. 2001] und senkt die Anzahl von „„Sonnenbrand-Zellen““. Moriarty et al. zeigten in einer placebokontrollierten randomisierten Studie, dass systemisches Etretinat aktinische Keratosen um etwa 85 Prozent reduzieren kann [Moriarty et al. 1982 –– Evidenzebene 2b]. Sander et al. behandelten 27 Patienten
mit multiplen, disseminierten aktinischen Keratosen mit 2-mal täglich 5-Fluorouracil parallel mit systemisch 20 mg Isotretinoin(unabhängig vom Körpergewicht) über im Mittel 21 Tage. Bei allen Patienten kam es zur Reduktion der aktinischen Keratosen, eine komplette Abheilung zeigte sich bei fast 82 Prozent. Als lokale Nebenwirkungen wurden ausgeprägte Erytheme, Erosionen sowie Brennen und Schmerzen doku- mentiert [Sander et al. 1997 –– Evidenzebene 2b]. Andere Publikationen zeigen,
dass topisch appliziertes Retinaldehyd nur einen geringen Einfluss auf die Abheilung von aktinischen Keratosen hat und wenig prophylaktische Effekte auf die Entwicklung von aktinischen Keratosen bzw. keine Wirkung auf zugrunde liegende neoplastische Prozesse besitzt [Campanelli & Naldi 2002 –– Evidenzebene 3a, Humphreys et al.
1996 –– Evidenzebene 3a, Smit et al. 2004 –– Evidenzebene 3b]. Bei Organtrans-
plantatempfängern mit multiplen oder rezidivierenden Hauttumoren kann die Anwen- dung von systemischen Retinoiden (z.B. low-dose Acitretin) für Monate bis Jahre morbostatische Effekte auf die aktinischen Keratosen, aber auch auf andere nicht- melanozytäre Hauttumoren haben [Shuttleworth et al. 1988 –– Evidenzebene 3b].
Voraussetzung hierfür ist natürlich, dass die Retinoide gut toleriert werden (Leber- funktion, Sicca-Symptomatik), wenn möglich sollte die immunsuppressive Therapie niedrig dosiert werden [DiGiovanna 2001, McNamara et al. 2002 –– Evidenzebene
Als weiteres topisch zu applizierendes Retinoid führte Adapalen in einer prospektiven randomisierten, kontrollierten, Untersucher-verblindeten Parallelgruppen-Studie mit 90 Patienten zu einer Aufhellung, aber nicht zur Abheilung der aktinischen Keratosen [Kang et al. 2003 –– Evidenzebene 3a]. Retinoide werden für die Indikation aktinische
Keratose außerhalb des zugelassenen Indikationsbereiches angewendet. Leitlinie Aktinische Keratose 09/2004
Prävention
Die aktinische Keratose als prä-invasives Plattenepithelkarzinom kann bei der primä- ren und sekundären Prävention von Hautkrebs nicht isoliert betrachtet und behandelt werden. Interventionsprogramme zur Prävention von Hautkrebs haben das Ziel, die Gesamtheit von Hauttumoren (v.a. malignes Melanom, Basalzellkarzinom, Platten- epithelkarzinom) und ihre Risikofaktoren so zu beeinflussen, dass eine Verminde- rung der Morbidität und Mortalität erreicht wird. Damit lassen sich auch die momen- tan extrem hohen ökonomischen Belastungen durch Hautkrebs reduzieren. Bei der primären Prävention von Hautkrebs geht es vor allem um eine gezielte Auf- klärung über den vernünftigen Umgang mit solarer und künstlicher UV-Strahlung, um das Auftreten von Hautkrebs und seinen bekannten prä-invasiven Läsionen, wie der aktinischen Keratose beim Plattenepithelkarzinom zu verhindern [Armstrong & Kri- cker 2001, Thompson et al. 1993]. Diese Aufklärung und Information müssen wäh- rend des ganzen Lebens erfolgen werden und in einem Lebensphasenprogramm stetig an die Bedürfnisse und das Verhalten unterschiedlicher Altersgruppen ange- passt werden. Zu solchen Unterrichtungen gehören UV-Schutzprogramme (insbe- sondere die Anwendung von UV-Filter-haltigen Lichtschutzmitteln), Anweisungen zur Selbstuntersuchung und regelmäßige Arztbesuche (v.a. bei immunsupprimierten Pa- Leitlinie Aktinische Keratose 09/2004
Verfahren zur Konsensbildung
6.1. Experten-Konsensuskonferenz
Das Manuskript wurde im Auftrag der Kommission Qualitätssicherung der Deutschen Dermatologischen Gesellschaft und des Berufsverbandes der Deutschen Dermatolo- gen in Zusammenarbeit mit der Gesellschaft für Dermopharmazie –– Task Force Licht-Hautkrebs-Prävention –– erstellt. Die Abstimmung erfolgte insbesondere in 2 Konsensuskonferenzen, die am 16.01.2004 und 08.09.2004 in Berlin abgehalten wurden. Die Arbeit wurde koordiniert von Prof. Dr. med. Eggert Stockfleth, Berlin, unter Mitwirkung von Dr. med. Tobias Forschner, Berlin. Prof. Dr. med. Eggert Stockfleth, Berlin Prof. Dr. med. Thomas Diepgen, Heidelberg Prof. Dr. med. Harald Gollnick, Magdeburg Prof. Dr. med. Hans Christian Korting, München Dr. med. Claus Oster-Schmidt, Altenkirchen Prof. Dr. med. Christos Zouboulis, Berlin Beteiligte Fachgesellschaften: - Deutsche Dermatologische Gesellschaft (DDG) - Arbeitsgemeinschaft Dermatologische Onkologie (ADO) - Gesellschaft für Dermopharmazie (GD) - Arbeitsgemeinschaft Dermatologische Prävention (ADP) Leitlinie Aktinische Keratose 09/2004
6.2. Redaktionelle Unabhängigkeit
Die DKG hat für diese S 2-Leitlinie keine finanziellen oder andere Unterstützung von kommerziellen Interessengruppen erhalten. Hinweise auf mögliche Verpflichtungen, Interessenkonflikte oder Einflussnahmen von Dritten sind nicht bekannt. Die Leitlinien wurden ohne jegliche Unterstützung von dritter Seite, explizit der pharmazeutischen Industrie, erstellt. Es liegen somit keinerlei finanzielle oder sonstige kommerzielle Interessenskonflikte gegenüber Dritten vor, die eine Einflussnahme auf die Formulie- rung der Leitlinieninhalte begründen könnten. Erstellungsdatum: 16. Januar / 08. September 2004 Die nächste Überprüfung ist am 08. September 2007 geplant. Klinik für Dermatologie, Venerologie und Allergologie Anpassung für die Homepage der ADO Korrektur der Formatierung sowie Konversion in das PDF-Format (jedoch keinerlei inhaltliche Änderungen): 20. Dezember 2005 Dr. med. Charis Papavassilis (Email: webmaster@ado-homepage.de) Leitlinie Aktinische Keratose 09/2004
Definition der Evidenzebenen
Bezüglich der Bewertung veröffentlichter Therapiestudien orientiert sich die vorlie- gende Leitlinie an den von Sackett vorgeschlagenen Kriterien (Sackett et al. 2000). Die höchste Evidenzebene 1a spiegelt systematische Übersichten (Metaanalysen) von randomisierten, kontrollierten Studien hoher Homogenität wider. Evidenzebene 1b bezeichnet individuelle von randomisierte, kontrollierte Studien mit engem Konfi- denzintervall und Evidenzebene 1c randomisierte, kontrollierte Studien, in denen eine Krankheit durch ein Medikament eradiziert wird bzw. eine Krankheit, an der zu- vor alle Patienten verstarben, jetzt von einigen Betroffenen überlebt wird. Die Evi- denzebene 2a betrifft systematische Übersichten hoher Homogenität von Kohorten- studien, die Evidenzebene 2b individuelle Kohortenstudien, einschließlich randomi- sierter, kontrollierter Studien geringerer Qualität (kurze Nachbeobachtungszeiten, große Konfidenzintervalle). Unter der Evidenzebene 2c werden Studien zusammen- gefasst, bei denen statistisch signifikante Unterschiede bezüglich der zu verglei- chenden Therapien zutage treten. Systematische Übersichten von Fall-Kontroll-Stu- dien mit hoher Homogenität werden als Evidenzebene 3a erfasst; eine individuelle Fall-Kontroll-Studie zählt zur Evidenzebene 3b. Fallserien sowie Kohorten- und Fall- Kontroll-Studien schlechter Qualität werden der Evidenzebene 4 zugerechnet; Ex- pertenmeinungen bezeichnen die unterste Evidenzebene 5. Leitlinie Aktinische Keratose 09/2004
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The middle east and

RI 432-01. The Middle East and the Arab, Jewish and Islamic Worlds: SyllabusUniversity of the Americas, Department of International Relations and History, Dr. Paul Rich. August 2002. Course Objective: Our goals include helping you to understand thebackground to the current crisis in the Middle East, and enabling you toform your own opinion about the Arabs, Islam, and the Middle East -- oneof the

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