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Sobre a rota de síntese do efavirenz
O tema do efavirenz encontra-se na ordem do dia, pois este mês de maio o
governo brasileiro adotou decisão inédita de decretar seu licenciamento compulsório atendendo ao interesse público. Afirmou que tem estoques deste fármaco, comprado da Merck Sharp Dohme, até agosto do corrente e que o importará da Índia como genérico enquanto não o produz sinteticamente, o que está previsto para meados de 2008, através laboratórios oficiais liderados por Farmanguinhos. Estas razões justificam que a rota de síntese deste fármaco, abra esta nova sessão – A Palavra do Especialista - no portal do IVFRJ-FAPERJ.
Efavirenz (Stocrin®, Merck Sharp Dohme, 1994)
A inibição da enzima transcriptase reversa do vírus da síndrome da imuno- deficiência adquirida (SIDA /AIDS), está confirmada como estratégia apropriada para combater esta virose, sendo um alvo terapêutico validado. Existem diversos fármacos capazes de atuarem por este mecanismo, dentre eles o efavirenz (1). Esta substância
tem a estrutura química indicada na Figura 1, abaixo. Em termos estruturais sua estrutura pode ser considerada relativamente simples, embora bastante funcionalizada. Efavirenz
Merck Sharp Dohme, 1994
C9H15ClF3NO2
Figura 1 – Estrutura química 2D e 3D do efavirenz e sua fórmula de peso A síntese do efavirenz envolve várias etapas consecutivas tendo sido concluída
no Departamento de Pesquisa de Processos dos laboratórios de pesquisa da Merck em Rahway, Nova Jersey, EUA que a publicou em 1998,1 fundamentando-se no esquema Figura 2 - Esquema retrossintético do efavirenz.
O desafio maior que esta síntese representa, consiste na natureza quiral do fármaco, o que exige um processo de síntese assimétrica para permitir o controle da configuração do carbono estereogênico benzílico quaternário do sistema di dro-2H- benzoxazinônico do efavirenz, de configuração S ([
CHCl3). Ademais, a presença do grupamento trifluormetila sobre este carbono quaternário quiral, acrescenta uma dificuldade suplementar na preparação de um dos materiais de partida, o derivado do ácido orto-aminobenzóico clorado, contendo a parte aromática da estrutura química do efavirenz. As metodologias sintéticas usuais para a
construção de subunidades ariltrifluormetilcetona são mais complexas do que aquelas apropriadas para a obtenção de arilmetilcetonas. O esquema da Figura 3, a seguir, ilustra a rota sintética empregada para a preparação desta matéira-prima, i.e. a subunidade ariltrifluormetilcetona funcionalizada, necessária para a síntese do efavirenz segundo a rota descrita na literatura.1
Figura 3 – Síntese da matéria-prima ariltrifluormetilcetona funcionalizada. De posse das matérias-primas adequadas, a rota sintética descrita para o efavirenz emprega a reação de acoplamento do sal de lítio do ciclopropilacetilêno (esta
segunda matéria-prima necessária à síntese descrita pode ser adquirida comercialmente) com a ariltrifluormetilcetona funcionalizada, em condições de adição nucleofílica-1,2 assimétrica, que pode produzir o excesso enantiomérico adequado (cf. 50:1), conforme descrito pelos pesquisadores da Merck,1 que empregaram derivados sintéticos da efedrina como auxiliares quirais neste processo, altamente enantiosseletivo e que se mostrou mais eficiente quando o grupamento amina encontra-se protegido por uma subunidade para-metoxibenzila, que introduz efeitos estéricos favoráveis à enantiosseletividade do processo de adição nucleofílica-1,2. Esta etapa, crucial na síntese do efavirenz, está ilustrada na Figura 4, a seguir.
Figura 4 - A etapa enantiosseletiva para o intermediário-chave quiral. A rota sintética descrita para o efavirenz se completa pela liberação da anilina,
que se faz em 92% de rendimento pelo tratamento do produto da adição nucleofílica-1,2 com DDQ, em tolueno, seguindo-se da adição de boroidreto de sódio em metanol alcalino (NaOH). Finalmente, incorporação do carbono faltante e simultânea ciclização para o sistema di dro-2H-benzoxazinônico do efavirenz é realizada pelo tratamento do
amino-álcool com fosgênio, numa mistura de THF/n-heptano de 0o C até 25o C., seguido Figura 5 – Etapas finais da síntese do efavirenz.
Esta rota sintética descrita pela Merck para o efavirenz, tem como principal desafio
a etapa enantiosseletiva na construção do carbono quaternário estereogênico do fármaco, que deverá ser obtido enantiopuro, em bom rendimento químico e escala Referências bibliográficas:
1. a) M. E. Pierce et al., J. Org. Chem. 1998, 63, 8536-8543; b) A. Thompson et al., J.
Am. Chem. Soc. 1998, 120, 2028-2038.

Source: http://www.ivfrj.ccsdecania.ufrj.br/especialista/efavirenz.pdf

jcm.asm.org

Albendazole Stimulates the Excretion of Larvae in Stool Strongyloides stercoralis Specimens and Enhances Sensitivity for Diagnosis of Strongyloidiasis Witthaya Anamnart, Attarat Pattanawongsa, Pewpan Maleewong Intapan and Wanchai Maleewong 2010, 48(11):4216. DOI: J. Clin. Microbiol. 10.1128/JCM.00852-10. Published Ahead of Print 15 September 2010. Updated

1270258546633453 1.6

Heppenstall et al. Nutrition Journal 2012, 11:50http://www.nutritionj.com/content/11/1/50Relationships between glucose, energy intake anddietary composition in obese adults with type 2diabetes receiving the cannabinoid 1 (CB1)receptor antagonist, rimonabantCharlotte Heppenstall, Susan Bunce and Jamie C Smith*Background: Weight loss is often difficult to achieve in individuals with type 2 diabet

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