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Protocolos terapéuticos en el asma infantil
Amparo Escribano Montaner*, Marcel Ibero Iborra**, Jesús Garde Garde**, Silvia
Gartner*, José Ramón Villa Asensi*, Javier Pérez Frías*(*SENP, **SEICAP)
Objetivos generales del
Se aconseja utilizarlos “a demanda”, cuando tratamiento
existen síntomas, ya que su uso pautado, o deforma continuada, se asocia a un peor control Los objetivos finales que se pretende conse- de la enfermedad y a un aumento de la hipe- guir al tratar a un niño con asma bronquial rrespuesta bronquial a estímulos (alergenos, ejercicicio, metacolina.). Es precisamente la Eliminar o reducir al máximo los síntomas necesidad de ß-adrenérgicos por parte del crónicos, incluidos los nocturnos, para que paciente la que nos va a dar idea del control de su enfermedad, de tal forma que un consu- escolar, o laboral, y social normal.
mo frecuente significaría que el tratamiento de base es insuficiente, mientras que una res- puesta incompleta a estos fármacos duranteuna crisis asmática indicaría la necesidad de _ Prevenir y abolir (o disminuir al máximo) un ciclo corto de corticoides sistémicos. la aparición de agudizaciones (crisis).
Se pueden administrar por vía oral, subcutá- Prevenir y evitar los efectos secundarios nea, intravenosa o inhalada, pero se aconseja utilizar esta última vía, incluso en las crisis menor número de fármacos y las mínimas más graves, porque es la que logra una mayor rapidez de acción con los menores efectos una situación ideal, mantener al paciente secundarios. En este caso, la acción broncodi- asintomático sin necesidad de fármacos.
latadora comienza casi de inmediato, alcanzasu máximo efecto a los 10-15 minutos y dura Tratamiento farmacológico
Broncodilatadores (tabla I)
Los efectos secundarios más frecuentes son lataquicardia y el temblor. Suelen aparecer Agonistas ß2-adrenérgicos de acción rápida inmediatamente después de la inhalación, Son los broncodilatadores más utilizados para son de corta duración (menos de 30 minutos) vencer los síntomas agudos, sea cual sea la y aunque pueden ser algo molestos para el edad del paciente. Constituyen el tratamien- paciente no suponen ningún riesgo A dosis to de primera línea en las crisis asmáticas y muy elevadas se ha descrito la aparición de son los fármacos de elección en el broncos- hipocalemia que generalmente no tiene signi-ficación clínica. En las crisis puede observarse pasmo inducido por el ejercicio. Los más una caída discreta de la saturación de oxígeno empleados en la actualidad por su acción ß2 tras su administración, lo que podría estar en más selectiva son la terbutalina y el salbutamol. relación con un efecto combinado de estimu- Protocolos diagnósticos y terapéuticos en pediatría TABLA I. Dosis pediátricas de los broncodilatadores más empleados
Fármaco
MDI/polvo seco
Nebulización
Parenteral
(12 µg/puff//4,5 µg y 9 µg / inh)Hasta 12 µg/12 h 250 µg/dosis, con o sin β2 - adrenérgicos enniños de peso < 40 kg500 µg/dosis en niños> 40 kg 5-6 mg/kg Mantenimiento= 13-21 mg/kg/día mlInicial = 5,4 mg/kgMantenimiento = 0,8-0,9 mg/kg/h Inmunología clínica y alergología/neumología lación del gasto cardiaco y de reversión de la vasoconstricción compensatoria en áreas los ß2-adrenérgicos, de comienzo más tardío Broncodilatadores de acción prolongada (a los 30-60 minutos) aunque con una acciónalgo más prolongada. Actúan reduciendo el tono bronquial mediado por el vago. No dis- acción durante, al menos, 12 horas. Son efec- minuyen la reacción bronquial alérgica inme- tivos frente al asma nocturna y se utilizan diata ni tardía, ni actúan frente al broncos- como medicación adicional en los casos de pasmo inducido por el ejercicio. Por todo ello, asma no suficientemente controlada con la medicación antiinflamatoria inhalada. No se primera línea en el tratamiento de la obstruc- recomiendan como medicación sintomática, ción bronquial, aunque, en las crisis asmáticas graves, parecen actuar sinérgicamente con los 2-adrenérgicos potenciando su acción sin incrementar los efectos secundarios. El agen- acción corta, su uso prolongado no parece te más utilizado es el bromuro de ipratropio. incrementar la hiperrespuesta bronquial, nidisminuir el control del asma. Protegen tam- Metilxantinas: teofilina y aminofilina bién frente al broncospasmo inducido porejercicio durante varias horas tras su inhala- Son modestos broncodilatadores utilizados ción, aunque al poco tiempo de utilizarlos de durante más de 50 años para el tratamiento forma continua se produce un fenómeno de del asma y relegados en la actualidad a un segundo plano, tanto por los ß2 inhaladoscuya acción broncodilatadora es mucho más Los más empleados actualmente son el salme- potente, como por los corticoides inhalados terol, autorizado en niños de 4 años o más, y que son los antiinflamatorios de elección. el formoterol, para niños de 6 años o más.
Ambos se utilizan por vía inhalatoria, tanto La teofilina es el preparado utilizado por vía en aerosol como en polvo seco. El formoterol oral, con 2 formas de presentación, acción rápida y retardada. La aminofilina o eufilina es mayor afinidad por los receptores ß . Inicia su la preparación i.v., cuyo uso, también discuti- acción a los 3 minutos de la inhalación, con do, quedaría reservado para las crisis graves un efecto máximo a los 30-60 minutos. El sal- que requieren ingreso hospitalario. En ambos meterol es un agonista parcial e inicia su casos, para lograr su efecto se deben mante- acción a los 20-30 minutos, por lo que no ner unos niveles séricos entre 5 y 15 µg/ml.
debe utilizarse como medicación de rescate.
Las concentraciones pico se logran a los 90- La dosis recomendada en niños es de 6 µg , 120 minutos con la preparación rápida, y a las 2 veces al día, para el formoterol y de 50 µg, 4 horas con la de acción retardada. Su uso en 2 veces al día para el salmeterol, pero existe niños es problemático debido a su mal sabor, potenciales efectos secundarios tanto a corto habiendo pacientes que se controlan mejor con dosis más elevadas. Los efectos adversos largo plazo (trastornos del aprendizaje y con- ducta), necesidad de monitorizar los niveles séricos y a la vigilancia requerida por sus Protocolos diagnósticos y terapéuticos en pediatría posibles interacciones con otros fármacos.
mg/ampolla) y en aerosol presurizado (1 mg Quizá por ello debería ser evitada en los por pulsación). La dosis recomendada es de 20 mg, 3-4 veces/día, si se administra en cáp-sulas, y de 2 mg, 3-4 veces al día, en aerosol Existen pocos estudios respecto a la eficacia clínica de este fármaco en el asma infantil.
Asociada a los ß2-agonistas de acción corta no El nedocromil se administra por vía inhalato- potencia su efecto broncodilatador e incre- ria mediante MDI. La dosis habitual es de 2 menta, en cambio, mucho los efectos secun- inhalaciones de 2 mg, 3 ó 4 veces al día, y su darios. Parece tener un papel adyuvante en el uso está autorizado en nuestro país para tratamiento del asma persistente moderada o mayores de 6 años. En algunos estudios reali- grave, como ahorrador de corticoides, pero los zados en adultos ha demostrado ser más eficaz estudios que comparan su acción con la de los que el CGDS, pero esto no se ha estudiado ß -adrenérgicos de acción prolongada son unánimamente favorables a estos últimos.
La eficacia antiinflamatoria de estos fármacos Recientemente se está valorado su posible es menor que la de los corticoides inhalados, papel antiinflamatorio e inmunorregulador y su respuesta clínica menos predecible, por cuando se utiliza a dosis bajas (manteniendo lo que, de utilizarlos, deberían valorarse sus niveles de teofilinemia entre 5 y 10 µg/ml) resultados a las 6-8 semanas y decidir, o no, Antiinflamatorios
otra opción. Además, aunque se les ha atri-buido un efecto ahorrador de corticoides, Cromonas: nedocromil sódico y cromoglicato ningún estudio ha podido probar esta acción.
Sus efectos secundarios son escasos (tos o prurito faríngeo tras su inhalación). En algu- nos pacientes pueden provocar broncospas- modulan la liberación de mediadores por los mo, por lo que no deben utilizarse en las rea- eosinófilos, actuando como un freno precozde la respuesta bronquial ante diversos estí- mulos (alergenos, ejercicio.). Bloquean ade- Los corticoides son los agentes antiinflamato- más los canales del cloro a nivel bronquial e rios más potentes disponibles. Actúan blo- inhiben la síntesis de IgE por los linfocitos B.
queando la mayor parte de los escalones de la Por lo que respecta a CGDS, su alto perfil de cascada inflamatoria, consiguiendo reducir la seguridad y su disponibilidad en nebulización hiperreactividad bronquial, prevenir la res- ha favorecido su aplicación en los lactantes y puesta asmática tardía y mejorar la función niños menores de 2 años. Sin embargo su indicación en ese grupo de edad se basa exclu- sivamente en la experiencia clínica y en laextrapolación de los resultados obtenidos en Los corticoides inhalados (CI) son los medi- los niños mayores en los que sí se ha estable- camentos que, hasta ahora, han demostrado cido su eficacia. En nuestro país existen tres ser más eficaces en el tratamiento del asma.
formas de presentación: en polvo (20 mg/cáp- Son capaces de reestructurar el epitelio bron- sula), en solución para nebulización (20 quial dañado y de reducir significativamente Inmunología clínica y alergología/neumología el número de células inflamatorias, la hiper- ficativamente en el depósito pulmonar y en la frecuencia de efectos adversos, por lo que la máximo inducido por diversos estímulos. dosis dependerán del inhalador utilizado. Decualquier modo, se debe utilizar siempre la Entre los corticoides disponibles en nuestro mínima dosis eficaz. En el asma, dosis bajas de país (tabla II), dipropionato de beclometasona CI (tabla II) producen, en la mayoría de los (DPB), budesonida (BD) y propionato de flu- niños, una mejoría importante de los sínto- ticasona (PF), los dos últimos son los que tie- mas y del flujo espiratorio pico y una dismi- nen una relación eficacia/seguridad más favo- nución del uso de ß-adrenérgicos de rescate, rable. Las diferencias entre ambos son muy pero para controlar el asma inducida por ejer- discutidas, pues aunque PF tiene una mayor cicio o la hiperrespuesta bronquial pueden ser potencia tópica y una menor biod i s p o n i b i l i- necesarias dosis mayores. Generalmente se dad sistémica, se requieren muchos más datos aconseja utilizar 2 dosis diarias, que podrían para probar su superioridad en términos de efi- incrementarse hasta 3 ó 4/día; sin embargo, cacia y seguridad, ya que los estudios compara- algunos estudios en adultos, han encontrado tivos ofrecen resultados contradictorios.
una eficacia similar con una dosis nocturna Los dispositivos de inhalación influyen signi- TABLA II. Dosis comparativas de los distintos corticoides inhalados
Fármacos
Dosis bajas
Dosis medias
Dosis altas
Budesonida Turbuhaler100, 200 400 mg/dosis * Los dispositivos en polvo seco permiten reducir la dosis hasta un 50%, dado que incrementan hasta el dobleel depósito del fármaco en la vía aérea.
Protocolos diagnósticos y terapéuticos en pediatría Los CI, a las dosis adecuadas, están práctica- b r o n c odilatadores (1-2 mg/kg/día, con un mente exentos de efectos secundarios. Local- mente pueden producir disfonía, candidiasis dosis/día), o en pauta prolongada para el tra- oral o, más raramente, tos y broncospasmo.
tamiento del asma grave, no controlada con dosis elevadas de corticoides inhalados.
incluso evitarse utilizando cámaras de inhala- Requieren al menos 4 horas para hacer efecto, ción y enjuagándose la boca tras su adminis- por lo que nunca constituyen la primera línea tración. Los efectos sistémicos son dosis- de tratamiento de una crisis asmática. Son dependientes, mínimos o inapreciables a dosis igualmente eficaces por vía oral y parenteral bajas (equivalentes a ≤400 µg de budesonida por lo que sólo estaría justificado su uso inyec- o a 200 µg de fluticasona) y, en cualquier ca- table si el niño dispusiera de un acceso veno- so, siempre inferiores a los provocados por la so o no pudiera ingerir la medicación.
corticoterapia oral. En la infancia los más A largo plazo suelen desencadenar importan- importantes son la supresión adrenal, la oste- tes efectos secundarios (supresión adrenal, openia y el retraso del crecimiento. La pri- ganancia de peso, diabetes, hipertensión, mera se puede producir con dosis altas y man- cataratas, retraso del crecimiento, inmunosu- tenidas de CI (> 800 µg/día de budesonida o presión, osteoporosis y alteraciones psicológi- > de 400 µg/día de fluticasona), mientras que cas) por lo que deben utilizarse con precau- dosis equivalentes a ≥ 400 µg/día de budeso- ción, a la mínima dosis y durante el menor nida podrían provocar una leve afectación tiempo posible. En los ciclos cortos no es del eje hipotálamo-hipofisario, sin aparente necesario reducir progresivamente la dosis repercusión clínica. Dosis bajas y medias de CI no contribuyen de forma significativa aldesarrollo de osteoporosis clínica, y a partir de 400-800 µg/día de budesonida, o su equiva- Son fármacos que evitan la producción de leucotrienos (inhibidores de la 5-lipoxigena- durante el primer año de tratamiento una sa) o impiden su acción sobre los tejidos blo- disminución de la velocidad de crecimiento, queando a sus receptores (antagonistas de los (alrededor de 1 cm), que no repercute en la cistenil-leucotrienos). Estos últimos (monte- talla final. Otros estudios a largo plazo corro- lukast, zafirlukast y pranlukast) son los que se han utilizado más por tener menores efectos Tras la suspensión del tratamiento con corti- secundarios, pero sólo montelukast ha sido coides inhalados, un número importante de autorizado en nuestro país en pacientes pediá- pacientes sufren una recaída, clínica y funcio- tricos mayores de 2 años. Se usa por vía oral, nal, que será tanto mayor cuanto menor haya en una sola dosis al día al acostarse (4 mg en sido la duración del tratamiento. Probable- los niños de 2 a 6 años; 5 mg en los de 6 a 14 años, y 10 mg en los mayores de esta edad), y su efecto aparece a las 24 horas de iniciar el determinado, de una dosis baja de corticoides tratamiento, no interfiriéndo con la ingesta.
Ensayos clínicos en niños asmáticos entre 2-14 años de edad han demostrado una rápida mejoría clínica y funcional, una reducción del Se utilizan en pauta corta para el tratamiento número de eosinófilos (en sangre y esputo) y de las crisis asmáticas que no responden a los una disminución de óxido nítrico exhalado, Inmunología clínica y alergología/neumología sos en unidades de cuidados intensivos hayan efecto antiinflamatorio. Es también eficaz sido más frecuentes en estos casos.
frente al broncospasmo inducido por ejercicio Por otra parte, la administración conjunta de en niños con asma persistente, y en adultos ejerce un efecto ahorrador de corticoides por puede incluso mejorar los resultados obteni- su acción sinérgica cuando se administran dos con la administración de las mismas dosis juntos. En niños no controlados con budeso- de los mismos fármacos de forma concurrente nida sola, la asociación logra aumentar el número de días libres de síntomas, mejorar lafunción pulmonar y disminuir del uso de Salbutamol y bromuro de ipratropio Es un preparado que combina en una sola pre- Asociaciones de fármacos en una misma
sentación en aerosol dos fármacos: salbutamol presentación
(100 µg/puff) y bromuro de ipratropio(20µg/puff), tratando de potenciar el efecto Corticoides y β2- agonistas de acción prolongada broncodilatador. No hay experiencia en su utilización en niños menores de 12 años, y En la actualidad existen preparados que per- miten administrar salmeterol y fluticasona en acción sinérgica de ambos fármacos, por sepa- un solo inhalador, tanto en MDI (presenta- rado y a dosis distintas de las incorporadas en ción 25/50, 25/125, 25/250), como en polvo esta presentación, sólo ha sido demostrada en seco (formato accuhaler, en presentaciones: las crisis asmáticas graves. Por todo ello no 50/100, 50/250, 50/500), y de formoterol y budesonida, en polvo seco, formato turbuha- Sistemas de inhalación según la edad
La vía inhalatoria es el método más adecuado En adultos, la adición de salmeterol o formo- para administrar la medicación antiasmática, terol al tratamiento con corticoides inhalados tanto sintomática (broncodilatadores ) como a dosis bajas ha demostrado lograr un control antiinflamatoria. En el tema 14 de Neumolo- más adecuado del asma que la utilización de gía se exponen las características de los dis- corticoides inhalados a dosis altas. En la edad tintos métodos de inhalación, y su adecuada pediátrica, aunque este efecto aditivo es más forma de administración en cada grupo de discutido, existen estudios que han compro- edad, por lo que aquí sólo insistiremos en los bado que la administración de budesonida más formoterol en niños mayores de 4 años deedad es más eficaz que la utilización de bude- En la infancia es difícil establecer una edad sonida sola en el control de los síntomas del límite para el uso de los distintos sistemas de asma y en la mejoría de la función pulmonar.
inhalación por lo que se debe utilizar siempre Aunque esta asociación podría enmascarar el el dispositivo que mejor se adapte a las habi- posible incremento de la inflamación produ- cida al reducir la dosis de corticoides, diversos general, se aconseja que los niños menores de estudios epidemiológicos a largo plazo han 3-4 años de edad utilicen espaciadores de puesto de manifiesto que no existe un aumen- pequeño volumen con mascarilla facial.
to del número de exacerbaciones, ni que las Desde el momento en que el niño es capaz de muertes o las urgencias por asma o los ingre- inhalar correctamente por la pieza bucal de la Protocolos diagnósticos y terapéuticos en pediatría cámara, se debe retirar la mascarilla y utilizar TABLA III. Clasificación del asma según su gravedad
la misma cámara que estábamos usando. Por (Segun consenso de las Sociedades: AEP, SENP, SEICAP, SEPEAP)
encima de los 6-7 años es preferible usar losinhaladores de polvo seco. En las crisis mode- ASMA EPISÓDICA OCASIONAL
Episodios de pocas horas o días de duración < de radas se requiere el uso de nebulizadores.
Es importante insistir en la necesidad de una técnica adecuada con cualquiera de los méto- Asintomático en la intercrisis con buena tole- dos y de que el médico o personal auxiliar Características funcionales
adiestre a los niños y padres para su utilización.
Protocolos de tratamiento de
ASMA EPISÓDICA FRECUENTE
base del asma bronquial
Episodios < de una vez cada 5-6 semanas (máxi-mo 6-8 crisis/año) Clasificación del asma
Dado que el diagnóstico del asma se basa en la Características funcionales
sintomatología clínica y en la función pulmo- nar, son estos parámetros clínicos los que siempre se utilizan en las distintas clasifica-ciones. En base a ellos, la gravedad del asma ASMA PERSISTENTE MODERADA
se define por la frecuencia y duración de los Episodios > de una vez cada 4-5 semanas síntomas, grado de obstrucción bronquial y tratamiento necesario para conseguir el con- trol. La clasificación que proponemos (tabla Síntomas nocturnos < 2 veces por semana III), muy próxima a la que se establece en el Necesidad de beta-adrenérgicos < 3 veces por consenso pediátrico de 1998, se basa en los dos patrones clínicos de expresión fundamen- Características funcionales
_ Asma leve. Es la que presentan la mayoría de los niños y se caracteriza por episod i o smás o menos frecuentes, de corta dura- ASMA PERSISTENTE GRAVE
ción, con intercrisis asintomáticas. Según la frecuencia de los episodios, se divide a su vez en episódica ocasional y episódica _ Asma persistente. Afecta a una menor pro- Síntomas nocturnos > 2 veces por semana porción de niños que, independientemen- te de los episodios, presentan síntomas en Características funcionales
los períodos intercríticos, requiriendo beta-adrenérgicos con cierta frecuencia.
PEF o FEV1 < 70 % de su valor predicho Puede ser a su vez moderada y grave. Inmunología clínica y alergología/neumología Esta clasificación se adapta con facilidad a la desde este estadio, a estar totalmente asin- clínica diaria, permitiéndonos de una manera rápida, sencilla y práctica categorizar la grave- _ La auténtica gravedad de un niño asmáti- dad del asma de nuestros pacientes. La princi- pal diferencia respecto a la clasificación pro- que precisa para mantenerse clínica y fun- puesta en la GINA es el no considerar como leve al niño afecto de asma persistente. De cualquier modo no se trata de hacer encajar al niño asmático en una determinada categoría, ser de intensidad variable (leve, mod e r a- sino de utilizar la clasificación para decidir el tratamiento más adecuado que posteriormen-te iremos adaptando a la respuesta del pacien- Pautas de tratamiento
El manejo farmacológico del asmático se basa en la llamada terapia escalonada (tabla IV), es decir, en el uso de pasos progresivos en el El niño puede tener síntomas y paráme- tratamiento, en función del grado de grave- dad del asma. La progresión al siguiente "esca- lón" estaría indicada si no se consigue un _ El asma es una enfermedad variable a lo buen control en el previo y hay certeza de que el paciente usa correctamente la medicación.
con asma leve puede tener, un tiempo des- Existen dos formas de enfocar el tratamiento pués, un asma moderada o grave, o pasar, TABLA IV. Terapia escalonada del asma
Control a largo plazo
Alivio de los síntomas
Moderada
Episódica
frecuente
Episódica
ocasional
Protocolos diagnósticos y terapéuticos en pediatría con la medicación y dosis del escalón 1 y, _ Asma episódica frecuente. Debe tratarse si no se controla, ir subiendo a los escalo- con medicación de base continua, preferi- antileucotrienos o cromonas y si no logra- ría al niño por la gravedad de su asma, corticoides inhalados a dosis bajas.
con el fin de lograr rápidamente el con-trol, para bajar después progresivamente, _ El paciente con asma moderada que no se Se cree que un tratamiento más agresivo al dosis medias o añadir un segundo fármaco principio permite controlar más rápidamente (opción preferida hoy en día) que puede la inflamación, restablecer la función pulmo- ser un antagonista de los leucotrienos o un nar y continuar luego con dosis mucho más ß–adrenérgico de acción prolongada. Si el bajas o con fármacos menos agresivos. La paciente no se controla, subiremos la dosis pronta recuperación del paciente logra tam- bién una mayor confianza en el médico y en _ El paciente con asma grave necesitará usar el tratamiento instaurado, lo que favorecerá corticoides inhalados a dosis altas en com- su cumplimiento y nos permite conocer ade- binación con otro/s fármaco/s, y en oca- más, cuál es su situación óptima para tomarla como referencia de normalidad. Es funda-mental monitorizar de cerca al paciente para En cualquiera de los escalones, durante una asegurar que se logra un control adecuado del reagudización puede ser necesario añadir un asma con un mínimo de efectos secundarios ciclo corto de corticoides por vía oral. Tam- bién es útil administrarlo al inicio del trata-miento en pacientes con asma moderada o El descenso de la medicación se hará progre- grave para lograr un control lo más rápido sivamente, desde el nivel en el que se está al inmediatamente inferior. Se admite que sedebe intentar una reducción en la dosis decorticoides inhalados del 25% cada 2-3 Protocolo de actuación ante una
crisis asmática
Valoración de la gravedad de una crisis
Tratamiento de los distintas estadíos del
asmática
La valoración del paciente con clínica aguda _ Asma episódica ocasional. Debe tratarse con de asma debe ser rápida, sencilla y objetiva, broncodilatadores ß-adrenérgicos inhala- con el fin de decidir la pauta terapéutica más dos, “a demanda”. Cuando el paciente los adecuada y su posible hospitalización. Un magnifico índice clínico-analítico sigue sien- Inmunología clínica y alergología/neumología Los pacientes deben ser educados para preve- según la cual una agudización es leve si la nir la subrespuesta a los broncodilatadores y puntuación es de 0 a 3, moderada si está entre deben contar con un algoritmo de actuación.
4-5 y grave si es ≥ 6. La cianosis puede ser un La pronta y vigorosa aplicación de estas medi- signo engañoso por su carácter subjetivo y das previene de un modo eficicaz y efectivo aparición tardía, cuando la hipoxemia es ya hasta el 90% de las exacerbaciones de asma.
muy importante. El “tórax silente” siempre es No existen contraindicaciones absolutas para Otros métodos objetivos para evaluar la gra- Protocolo para el tratamiento de la crisis aguda en vedad de las crisis son la medición de la satu- ración de O2 (SaO2) y del flujo espiratorio La valoración inicial de la gravedad debe pico (PEF), aunque nunca deben utilizarse hacerse a partir de la clínica, teniendo en como los únicos parámetros en los que basarse.
cuenta que el grado de tos, dificultad respira- En las agudizaciones leves, la SaO2 ambiental toria y opresión torácica no se correlacionan es superior al 95%; en las moderadas, al 92%, de manera perfecta con ella. La utilización de y en las graves, inferior a 92%. La medición los músculos accesorios y la retracción supras- del PEF, calculado con respecto al mejor valor personal del paciente o, en caso de no cono-cerse, respecto al valor teórico para su talla, es La medición de PEF puede ser un dato objeti- superior al 80% en las agudizaciones leves, del vo a considerar, asumiendo que valores <50% 50-70% en las moderadas y menor del 50% en al mejor personal o al de referencia sugieren La primera medida domiciliaria debe incluir Pautas de tratamiento
la administración inhalada de un β2- adrenér-gico de acción rapida según la siguiente pauta: El tratamiento de la crisis requiere adoptar las hasta 3 administraciones, con 20 minutos de medidas necesarias para detener los síntomas intervalo cada una, de 2-4 inhalaciones por agudos y evitar su progresión. Para ello los ß2- MDI (salbutamol, 100 µg/dosis, o terbutalina, adrenérgicos de rescate y los esteroides deben 250 µg/dosis) o por vía nebulizada (habitual- estar disponibles en el domicilio del paciente y tanto él como su familia deben saber cómo máximo de 5 mg, de salbutamol solución para respirador, 5 mg/ml). Según la respuesta sepuede seguir el algoritmo de actuación La primera pauta de actuación ante una crisis asmática debe ser la administración precoz deun ß Protocolo para el tratamiento de la crisis aguda 2-adrenérgico, mediante un sistema de inhalación apropiado a la edad, aplicado repetidamente cuando sea necesario. Si la res- 1. Valoración inicial: historia, examen físico puesta es insuficiente, deben asociarse de (auscultación, uso de músculos accesorios, forma inmediata corticoides orales a altas frecuencia cardiaca, frecuencia respirato- dosis manteniéndolos hasta que el paciente ria), PEF o FEV1, saturación de O2 y otros esté libre de síntomas ≥24 horas. Esto suele requerir de 5 a 10 días de tratamiento. Protocolos diagnósticos y terapéuticos en pediatría TABLA V. Escala de Wood-Downes (valoración clínico-analítica del asma aguda)
Puntuación
*Crisis leve: 0-3 puntos; crisis moderada: 4-5 puntos; crisis grave: > 6 puntos. TABLA VI. Algoritmo: Manejo de la crisis aguda (domicilio)
Valoración de la gravedad
Medición de PEF: Valores <50% del mejor personal o del de referencia sugieren agudización grave. Sig-nos y síntomas. El grado de tos, dificultad respiratoria y opresión torácica no se corresponde de mane-ra perfecta con la gravedad de la crisis. La utilización de musculos accesorios y retracción suprasternalsugieren gravedad. Tratamiento inicial
β2-agonista de acción corta:
Hasta 3 administraciones de 2-4 puffs por MDI con 20-minutos de intervalo o una dosis de tratamiento
n e b u l i z a d o .
Buena respuesta
Respuesta incompleta
Mala respuesta
Crisis leve
Crisis moderada
Crisis grave
Urgencias; considerarllamar ambulancia o 061 Inmunología clínica y alergología/neumología 2 . Según los parámetros de inicio, así como la menor o igual al 90%. Igualmente deben ser ingresados si están deshidratados y requieren mos establecer diferentes grupos de trata- hidratación i.v., o si existe rápido deterioro o miento (tabla VII). Como regla general, si excesiva distancia a un centro de atención se objetiva distrés respiratorio el paciente debe ser tratado inmediatamente con oxí-geno humidificado para mantener satura- Una vez ingresados, los criterios de alta deben ciones entre el 92-95%. Esto suele lograrse ser la ausencia de trabajo respiratorio y la a través de mascarilla al 35%. Cualquier recuperación de saturaciones a aire ambiente medicación inhalada debe ser administra- Las consideraciones sobre ingreso y alta se flujos de 6 a 8 l/min para evitar hipoxia.
De forma inmediata se le deben administrar Primero. No hay medicaciones antiasmáticas ß2- adrenérgicos de acción corta, inhalados con que sean más efectivas que las administradas cámara (como en el domicilio), o nebulizados (0,15 mg/kg, hasta un máximo de 5 mg de sal-butamol solución para respirador, cada 20 Segundo. No hay nada que, rutinariamente, sea realizado en el hospital que no pueda serefectuado en casa, excepto la administración El uso de corticoides orales en una crisis asmá- de oxígeno, vigilancia intensiva y ventilación tica reduce el riesgo de muerte en pacientesadultos en un 90%. Por tanto se deben admi- nistrar corticoides sistémicos a altas dosis Tercero. Tanto la admisión como el alta se (1mg/kg/dosis de prednisona o equivalente) basan en el nivel de riesgo de presentación de de manera rápida por vía oral o parenteral (preferible metilprednisolona) si el pacienteno puede ingerirlos o vomita. La vía inhalato- 4.2.3.- Protocolo para el tratamiento de la crisis ria no se puede recomendar (al menos por el momento) para el tratamiento de la crisis 1. Valoración inicial. Como la indicada en aguda de asma en área de urgencias.
El paciente debe ser monitorizado con oxi- 2. Según estos parámetros y la posible valo- metría de pulso y efectuar control gasométri- co (capilar) si la SaO2 es menor del 94% a cer diferentes grupos según la tabla VII.
aire ambiente y el paciente está disneico o presenta tiraje, o si la SaO2 es menor del 90% nistración de oxígeno debe ser prioritaria.
cualesquieran que sean los signos o síntomas.
Los pacientes pueden ser dados de alta del área de urgencias en ausencia de trabajo res- inhalación si el paciente es capaz de reali- piratorio y con SaO2 superiores a 90%, a aire zar la técnica de forma efectiva, o por vía inyectable sí está gravemente disneico.
Existen escasos estudios sobre la efectivi- Debe producirse la admisión hospitalaria si dad del tratamiento i.v. que debe ser con- persiste el distrés o si la saturación de O2 es Protocolos diagnósticos y terapéuticos en pediatría TABLA VII. Manejo en área de urgencias
Valoración Inicial
Historia, examen físico (auscultación, uso de músculos accesorios, frecuencia cardiaca, frecuencia respiratoria),PEF o FEV1 , saturación de O2, y otros test si son necesarios Solicitar gases sanguíneos si SaO2 <94% a aireambiente y el paciente esta disnéico o con tiraje, o si SaO2 <90% cualesquieran sean los signos o síntomas FEV1 o PEF >50%
FEV1 o PEF <50% (Crisis
Parada respiratoria actual o
inminente
Reevaluación continua de síntomas, examen físico, PEF, satura -
Admisión Cuidados
ción de O2 y otros test si son necesarios
Intensivos
Crisis moderada
Crisis grave
FEV1 o PEF 50-80% predicho/mejor personal FEV1 o PEF <50% predicho/mejor personal Exploración: síntomas graves en reposo, uso de músculos accesorios, retracción torácica Corticoides sistémicos o incremento de la Ausencia de mejoría después del tratamiento cada hora o en nebulización continuamás anticolinergicos inhalados Buena respuesta
Respuesta incompleta
Mala Respuesta
Inmunología clínica y alergología/neumología TABLA VII. (continuación) Manejo en área de urgencias
Alta a domicilio
Admisión hospitalaria
Admisión UCI
Continuar tratamientocon β2-agonistas inhalados Revisar/iniciar plan deactuación futuras crisis Se deben administrar corticoides sistémi- re ingreso (salvo razón social), la crisis se cos a altas dosis de manera rápida por vía considera grave y debe tratarse en conse- oral o parenteral si el paciente no puede cuencia con β -adrenérgicos inhalados a altas dosis y anticolinérgicos, ambos en nebulización cada 20 minutos o continua- efectuar un control gasométrico (capilar) damente, durante 1 hora, añadiendo oxíge- si cumple las condiciones ya señaladas en no para mantener SaO2 > 90% y adminis- trando corticoides sistémicos por vía oral.
del ingreso se deben tener en cuenta tod a s ausencia de trabajo respiratorio y recupe- domicilio y /o urgencias) para no repetir- los o hacerlo con conocimiento de causa.
aire ambiente, puede pasarse a la fase de 3. Habitualmente en el paciente que requie- Protocolos diagnósticos y terapéuticos en pediatría TABLA VIII. Criterios de ingreso en hospital
Admisión generalmente no necesaria si:
_ Confortable en reposo, sin tiraje ni uso de los músculos accesorios _ Saturación de O2 > 90% a aire ambiente Admitir en el hospital si:
_ Saturación de O2 menor o igual a 90% a aire ambiente _ Deshidratación suficiente para requerir hidratación i.v.
_ No posibilidad de acceso rápido a área de atención crítica (UCI) des, al menos 48 horas tras la estabiliza- ria previa de paciente de riesgo y síntomas ción, y ß2 aerosolizados, 4 veces al día durante 10 días, antes de pasar a la pauta accesorios, retracción torácica y ausencia de mejoría después de tratamiento inicial).
Como norma se debe iniciar el tratamien- Protocolo para tratamiento de la crisis aguda en to con β -adrenérgicos inhalados de acción corta cada hora o en nebulización conti- 1. Valoración inicial. La indicada anterior- nua, más anticolinérgicos inhalados, oxí- 2 . Según los parámetros recogidos y la valora- Los estudios mas recientes no consideran que la adición de teofilina en la crisis aguda de establecer diferentes grupos (tabla VII). La asma añada al tratamiento otra cosa que efec- pauta inicial es la misma: administración tos secundarios; sólo debería ser considerada su infusión intravenosa en cuidados intensi- vos como ultima ratio cuando un tratamiento por vía inhalada si el paciente es capaz de adecuado no muestre resultado y bajo moni- hacerlo de forma efectiva, o por vía inyec- table si está gravemente disneico. Admi-nistración de corticoides sistémicos a altas Si la crisis es suficientemente grave o el dete- dosis por vía oral, o por vía parenteral si el rioro del paciente es rápido, a pesar del trata- paciente no puede ingerirlos o vomita.
miento anterior, puede ser necesaria ventila- Monitorización con oximetría de pulso y ción mecánica. En los pacientes que requie- control gasométrico (capilar) si las condi- ran ventilación mecánica y estén utilizando curarizantes, se debe tener especial cuidadocuando se empleen corticoides parenterales 3. Como norma, toda crisis que requiere tra- por el riesgo de desencadenar una miopatía o neuropatía grave, especialmente si se aso- cia pancuronio o vecuronio a altas dosis de PEF <50% predicho/mejor personal, histo- Inmunología clínica y alergología/neumología TABLA IX. Parámetros iniciales de ventila-
de llevar a cabo. Se han aconsejado muchas ción mecánica en el paciente asmático
veces de forma empírica, diversos métodos ytécnicas que permitan disminuir la carga anti- génica que recibe el paciente. Revisaremos a continuación algunas de las más documenta- das en la bibliografía internacional.
Frecuencia respiratoria: 8 a 16 resp./min Ácaros del polvo doméstico
Las medidas a adoptar están encaminadas a disminuir las cifras de ácaros vivos y viables Se puede administrar una mezcla de helio y para seguir reproduciéndose y la cifra total de oxígeno (80 /20 % o 70 /30 %) con mascari- alergenos en ellos. No basta con matar a los lla facial, si el paciente está en respiración ácaros, ya que el alergeno mayor de los mis- espontánea, o a través de la rama inspiratoria mos se localiza básicamente en los bolos feca- del ventilador si el paciente recibe ventilación mecánica. Se debe combinar adecuadamente Uso de fundas para colchones y almohadas este tratamiento con el más convencional deβ inhalados ya que, con este tipo de mezcla Cuando se recubre el colchón y la almohada (Heliox 80/20), mejora su depósito pulmonar.
con fundas impermeables se consigue dismi-nuir drásticamente las cifras de alergenos Si se decide instaurar ventilación mecánica, recuperadas tras aspirar el colchón. Para es preferible utilizar un ventilador volumétri- aumentar el confort de los pacientes, se han co, dada su mayor capacidad de ventilación fabricado unas fundas textiles a las que se han alveolar, evitando hiperinsuflación. Los pará- añadido un filtro con tamaño de poro entre metros iniciales del ventilador se indican en 10 y 20 µm que impiden el paso de los ácaros y sus excrementos, pero permiten el paso del En la tabla X se resumen las pautas de dosifi- cación de los fármacos utilizados en una crisis.
paciente no se sienta siempre "mojado" en lacama, como ocurre con el uso de fundas deplástico impermeables. La eficacia del uso de Tratamiento alergológico
Evitación del alergeno
Lavado frecuente de la ropa de cama Los alergenos de los ácaros son solubles en alergeno es un agente causal del asma bron- agua y, por tanto, el lavado frecuente elimina quial, la primera medida a tomar es la de evi- la mayor parte de la carga antigénica que se tar en lo posible su presencia en el entorno encuentra en la ropa de cama. Por otra parte, los ácaros no sobreviven a temperaturas supe- En los casos de sensibilización a alergenos riores a 55 ºC, y los programas de lavado o de ambientales, como los ácaros del polvo domés- secado a esta temperatura o superior, que se tico, los mohos o los pólenes, la recomenda- mantengan más de 10 minutos, matan a todos ción de evitarlos es más fácil de prescribir que Protocolos diagnósticos y terapéuticos en pediatría TABLA X. Pautas de dosificación de medicación a utilizar en la crisis asmática
Beta2 -agonistas inhalados de corta acción
Preparado/dosis
Beta2 -agonistas sistémicos (parenterales)
Preparado/Dosis
Beta2 -anticolinergicos
Preparado/Dosis
aisladamente como fármacode primera línea; debe serañadido al tto. con β2 -agonistas baja y no ha sido estudiadaen el tto. de la crisis Corticoides
Preparado/dosis
Inmunología clínica y alergología/neumología Deshumidificadores, aire acondicionado y purifi- dictorios y ponen en duda su eficacia a corto y medio plazo. Su uso, por tanto no debe serrecomendado hasta no disponer de más datos.
Los ácaros sobreviven en los climas húmedos porque obtienen agua suficiente del aire. Encondiciones de laboratorio se ha observado Mohos
que, manteniendo una humedad relativa del Las normas de control ambiental para dismi- 40-50 % y una temperatura entre 25 y 34 ºC, nuir la exposición a mohos van dirigidas a los ácaros mueren por deshidratación en unos evitar la entrada de esporas exteriores en el domicilio del paciente y a evitar el creci- Un trabajo reciente ha demostrado la eficacia miento de colonias de mohos en su interior.
de los deshumidificadores de alto rendimien- Mantener las ventanas cerradas y utilizar sis- to para disminuir la carga antigénica acarina temas de aire acondicionado que dispongan en los domicilios de los pacientes alérgicos. El de filtros HEPA disminuye la cifra de mohos uso de purificadores de aire con filtros HEPA recuperados en el interior, pero puede aumen- tar la cifra de mohos que crecen en el interior resultados prometedores, pero hacen falta más trabajos controlados para poder asegurar su El crecimiento de colonias de mohos puede controlarse reduciendo la humedad ambientalcon un deshumidificador y eliminando los posibles sustratos que favorezcan dicho creci- El aspirado frecuente de los colchones, almo- miento como plantas de interior vivas (que hadas, muebles, alfombras, moquetas y suelos necesitan un riego más o menos periódico), ayuda a remover los alergenos y ácaros de restos alimentarios que permanezcan expues- estos lugares, pero debe tenerse en cuenta el tos al aire ambiente, etc. Es importante tam- tipo de aspirador a utilizar. Los aspiradores bién un buen mantenimiento e higiene de los sistemas de aire acondicionado y sistemas de aspirado en bolsas que suelen ser permeables a calefacción por aire, con cambios frecuentes los ácaros y a sus partículas antigénicas, y su de los filtros del sistema y desinfección a uso provoca la suspensión en el aire de dichas fondo de los depósitos de agua recuperada.
partículas favoreciendo su inhalación por elpaciente. Por tanto, debe desaconsejarse el Pólenes
uso de este tipo de aspiradores y recomendarel de aquellos que dispongan en su sistema de Los pacientes alérgicos a pólenes tienen pocos filtros HEPA de alto rendimiento capaces de mecanismos de defensa para evitar la exposi- retener cualquier tipo de partícula de diáme- ción a los mismos. Es necesario que conozcan a qué planta o plantas son alérgicos, así comosu periodo de polinización en el lugar de resi- dencia habitual. En los medios de comunica- Los diversos trabajos publicados sobre la efec- ción se publican periódicamente los recuen- tividad de los acaricidas para disminuir la tos de los pólenes más significativos y así exposición alergénica de los pacientes sensi- mismo estos datos pueden obtenerse a través bles a los ácaros han dado resultados contra- Protocolos diagnósticos y terapéuticos en pediatría El conocimiento del polen causal debe permi- alergeno de gato y de perro con lavados fre- tir al paciente, además, planificar sus vacacio- cuentes del animal o con el uso de Allerpet® nes y tiempo de ocio en zonas de bajo riesgo.
Animales domésticos
Desencadenantes inespecíficos
El alergeno mayor del gato (Fel d 1) es ubi- Es necesario evitar todos los desencadenantes cuo, y se puede recuperar en el polvo de las inespecíficos, sobre todo el humo del tabaco, casas de los pacientes sensibles a este animal, y en este sentido debe quedar claro que no se tanto si en la casa vive un gato como si no.
debe fumar en el domicilio de los niños asmá- Con el alergeno mayor del perro (Can f 1) ticos, y que debe evitarse cualquier situación ocurre algo similar, y no es infrecuente encon- trar sensibilizaciones a estos animales (sobretodo a gato) en pacientes que nunca han con- Inmunoterapia específica
vivido con ellos. Así mismo, se ha podido Consiste en la administración de dosis pro- recuperar alergeno de gato en aulas de escue- gresivas de un alergeno purificado y estanda- las en las que nunca había estado este animal, rizado, habitualmente por vía subcutánea, a demostrándose que el alergeno llega al cole- un paciente sensible a dicho alergeno, hasta gio a través de la ropa de los escolares que tie- alcanzar una dosis máxima de mantenimien- to, que se repetirá periódicamente hasta con- Es lógico aconsejar a los niños sensibles a seguir eliminar la sintomatología desencade- animales que eviten su presencia y los alejen nada por la exposición natural al alergeno.
de su hogar, aunque no debe esperarse una mejoría inmediata del paciente, ya que se haobservado que pueden persistir cifras signifi- Se ha demostrado que la inmunoterapia espe- cativas de Fel d 1 en el polvo doméstico, cífica modifica la mayoría de los distintos incluso 24 semanas después de haber sacado pasos de la cascada alérgica. El hecho de que se produzca una respuesta Th1 o Th2 vienedeterminada por los siguientes factores: Hay que tener en cuenta, además, que lospacientes alérgicos a un mamífero suelen sen- sibilizarse con facilidad a otros, y en este sen- tido es necesario desaconsejar la presencia de c) tipo celular que capta, procesa y presenta animales en general, y no sólo la del animal al que sea sensible el paciente, así como des-aconsejar formas de ocio en las que interven- Cuando el antígeno se administra a dosis gan animales (equitación, caza, etc.).
bajas y las células presentadoras son los linfo-citos B o las células dendríticas, se induce una El problema se presenta cuando el paciente o respuesta Th2 con la consecuente síntesis de su familia se niega en redondo a alejar el ani- anticuerpos IgE específicos. Por el contrario, mal de casa. Se han realizado algunos trabajos cuando el antígeno se administra a dosis altas que intentaban demostrar la disminución del (como ocurre en la inmunoterapia específica) Inmunología clínica y alergología/neumología y las células presentadoras son los macrófagos placebo, y concluía que serían necesarios 33 se induce una respuesta Th1, con el resultado estudios negativos adicionales para cambiar final de síntesis de IgG específica. Este cam- bio de respuesta Th2 a Th1, llamado desvia- Este mismo grupo, en 1997, publicó en la ción inmune, sería la base de las otras modifi- Cochrane Library una ampliación de su meta- caciones que se observan en los pacientes análisis con 34 trabajos más (publicados entre sometidos a inmunoterapia específica, como 1957 y 1997) que confirmaban sus datos ini- disminución de la IgE específica, aumento de ciales, y finalmente, en octubre de 1999, un la IgG específica o disminución de la libera- segundo y definitivo metaanálisis que incluía ción de mediadores (histamina y prostaglan- 62 ensayos sobre inmunoterapia específica en dina D2) por los mastocitos, entre otras. asma bronquial realizados a doble ciego fren- te a placebo o grupo control no tratado y conasignación de grupos al azar. De los 62 estu- La literatura médica está llena de trabajos dios: 28 eran de inmunoterapia con ácaros del sobre la inmunoterapia específica que, cuan- polvo, 15 con pólenes, 9 con epitelios anima- do se analizan por separado, ofrecen resulta- les (gato y perro, básicamente), 1 con mohos (Cladosporium), 5 con una mezcla de múlti- metaanálisis publicado en 1995, sobre 20 tra- ples alergenos y 4 de un mismo grupo de tra- bajo que utiliza complejos alergerno-anticuer- inmunoterapia en pacientes asmáticos realiza- po específicos para la inmunoterapia. Este dos a doble ciego, controlados con placebo, y estudio confirma los resultados obtenidos en con los grupos asignados al azar, se demuestra los dos metaanálisis precedentes, y aporta un que los pacientes asignados al grupo de inmu- dato significativo: los trabajos realizados con noterapia en comparación con los asignados múltiples mezclas de alergenos no obtienen resultados distintos al placebo, mientras que _ disminuían significativamente los sínto- los realizados con monoextractos bien carac- utilizaban muchos menos fármacos antias-máticos, tanto de base como de rescate Finalmente, la misma Organización Mundial de la Salud publicó un documento con toma de posición favorable a la eficacia de la inmu- noterapia tras la revisión de 422 trabajos bronquial inespecífica como la específica publicados sobre este tema, proponiendo la utilización del término “vacunas terapéuticas para las enfermedades alérgicas”.
analiza sólo el grupo de inmunoterapiacon ácaros del polvo).
Indicaciones y contraindicaciones de la inmuno- Este metaanálisis incluía tanto trabajos que Como ocurre con otros tratamientos, y a pesar sobre el placebo como trabajos que no obser- de su eficacia demostrada frente a placebo, la vaban diferencias entre el grupo activo y el inmunoterapia específica no debe prescribirse Protocolos diagnósticos y terapéuticos en pediatría TABLA XI. Indicaciones de la inmunotera-
pia en el asma bronquial extrínseca
pacientes febriles o con asma activa.
Preguntar si la última dosis produjo alguna reacción local o sistémica. La aparición de Sensibilización a un solo alergeno, o a un una reacción local extensa (> 5 cm) no es una contraindicación formal, pero aconse- alergenos con marcada reactividad cruzada.
ja consultar al médico prescriptor por si es de forma indiscriminada a todos los pacientes necesario, o no, modificar la dosis. Siem- con asma bronquial extrínseca, sino sólo a los pre que haya aparecido una reacción sisté- que cumplen los criterios que se recogen en la mica debe remitirse el paciente al especia- tabla XI. En el asma bronquial extrínseco lista prescriptor y no administrar más dosis.
grave no está indicada la inmunoterapia espe- _ Registrar el PEF del paciente, y si es infe- cífica en un primer momento, pero debe con - siderarse su utilización cuando el tratamiento retardar la administración de la dosis hasta farmacológico de base mejora la situación del paciente y el asma se torna moderada o leve.
Por otra parte, es necesario tener en cuenta las situaciones clínicas en las que la inmuno- _ Utilizar jeringuillas de 1 ml graduadas en terapia específica está contraindicada, como décimas y agujas de uso subcutáneo (máxi- las reflejadas en la tabla XII. El embarazo es mo 26 mm). Si se utilizan jeringuillas de una contraindicación relativa: no se debe ini- insulina, recordar que 1 ml = 100 u, y por ciar un programa de inmunoterapia específica en una adolescente gestante, pero no existeningún problema para seguirlo en las embara- _ Comprobar el vial a utilizar y la dosis a zadas que están recibiendo dosis de manteni- En ningún caso se trata de plantear el dilema neizar la suspensión (sin producir espuma).
de ¿tratamiento farmacológico o inmunotera-pia?, sino de planificar un tratamiento inte- _ Inyectar por vía subcutánea estricta, en la gral del niño asmático a partir de un trata- miento alergológico (normas de evitación e paciente concreto) y de un tratamiento far-macológico de base, en función de la grave- _ Alternar los brazos en dosis sucesivas.
Aspectos prácticos de la inmunoterapia _ Preguntar si el paciente ha tenido fiebre o síntomas asmáticos en las últimas 24 horas.
Inmunología clínica y alergología/neumología TABLA XII. Contraindicaciones de la inmunoterapia específica en el asma bronquial extrínseca
• Pacientes polisensibilizados con muchos alergenos relevantes • Pacientes con inmunopatías graves, cardiopatía isquémica grave o hepatopatías crónicas • Tratamiento concomitante con beta-bloqueantes • Trastornos de conducta y psicosociales que impidan un adecuado seguimiento del tratamiento _ Anotar en la cartilla de seguimiento de la inmunoterapia: fecha, brazo, vial y dosis rapeutic vaccines for allergic diseases. Allergy administrada, así como si se ha observado 6 . Comité de Inmunoterapia de la Sociedad Espa- _ Repetir el PEF. Si se observa un descenso ñola de Alergología e Inmunología Clínica.
Normativa sobre inmunoterapia en enfermeda- otras manifestaciones sistémicas, adminis - des alérgicas. Madrid. Saned 1990:11-57.
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IFA AGRICULTURAL CONFERENCE ON MANAGING PLANT NUTRITION 29 June - 2 July 1999, Barcelona, Spain THE IMPACT OF BIOTECHNOLOGY AND GENOMICS ON THE FERTILIZER INDUSTRY David A. Lightfoot Southern Illinois University, United States THE IMPACT OF BIOTECHNOLOGY AND GENOMICS ON THE FERTILIZER INDUSTRY 1 David A. Lightfoot Southern Illinois University, United States 1.

malaria.gov.sd

Am. J. Trop. Med. Hyg., 68(2), 2003, pp. 153–158Copyright © 2003 by The American Society of Tropical Medicine and HygieneDESCRIPTIVE STUDY ON THE EFFICACY AND SAFETY OF ARTESUNATESUPPOSITORY IN COMBINATION WITH OTHER ANTIMALARIALS IN THEM. I. AWAD, A. M. Y. ALKADRU, R. H. BEHRENS, O. Z. BARAKA, AND I. B. ELTAYEB Department of Pharmacology, Faculty of Pharmacy, and Department of Internal M

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